WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
S U M M A R Y — С.Н.ЩЕЛКУНОВ Новосибирский государственный университет Показана принципиаль- Оспа (натуральная оспа) — одно из древнейших и наиболее опасных эпидемических заболеваний человека. С незапамятная возможность соных времен она встречалась в Египте, а китайские летописи создания новой группы общают о существовании оспы в XII веке до н.э. Болезнь, по клиническим признакам соответствующая оспе, описана в одмедицинских препараном из наиболее ранних источников индийской медицинской тов на основе элеменписьменности (IX век до н.э.). С периода Крестовых Походов тов генома вируса наэпидемии этой опустошительной болезни не прекращались на европейском материке. Они были описаны в VI—VII веках во туральной оспы. ИндиФранции, Италии, Испании и других странах. Первые описавидуальные белки данния тяжелых эпидемий оспы в России относятся к XV веку.

ного вируса, получен- К XVI веку в Европе оспа стала настолько обычным явлением, что о ней упоминали только в случаях чрезвычайно широкого ные методами генной распространения.

инженерии, могут В начале XVI века оспу завезли из Европы в Америку, в результате чего там из-за эпидемий погибали целые племена. Есть сооббыть эффективны щения о том, что только в течение 1520 года в Мексике оспа унеспри лечении целого ла до 3,5 млн жизней.

ряда патологических Оспа не только приводила к гибели огромного числа людей, но и оставляла после себя инвалидов — ослепших. В прошлом веке у состояний — аутоимполовины слепых потеря зрения была связана с этой болезнью.

мунных, воспалительОспа представляет собой генерализованную инфекцию с харакных, септических и др.

терным высыпанием на теле больного (рис.1). Показатели летальности (смертности) при этом заболевании колеблются в широком диапазоне — от 0,2% до почти 30% пораженных (табл. 1).

The possibility of the creВажная особенность натуральной оспы состоит в том, что она — ation of new group med- антропонозная инфекция, то есть она передается только от человека к человеку и отсутствует природный резервуар возбудителя этоical preparations based го заболевания. Многие другие инфекции, например чума, — зооon the elements of the нозные болезни, когда возбудитель персистирует в организме диких животных и от них может передаваться человеку. Полагают, genome of the natural что оспа произошла от возбудителя зоонозной инфекции, но в проsmallpox virus is shown.

цессе эволюционных изменений возбудитель оспы утратил споIndividual proteins of the собность эффективно передаваться и размножаться в организме большинства бывших природных хозяев, максимально адаптироgiven virus, produced by вавшись при этом лишь к организму человека. В этом плане данmethods of genome ный возбудитель — вирус натуральной оспы — яркий пример туengineering, may be пика эволюции вируса.

Активная борьба с оспой началась почти 200 лет назад — после effective upon the curing того, как в 1796 году английский врач Эдвард Дженнер доказал of a wide range of pathoвозможность эффективной защиты человека от данного заболевания в результате прививки схожего, но гораздо менее тяжелого заlogical conditions — болевания, известного под названием “оспа коров”. Такая процеautoimmune, inflammaдура получила название вакцинация (по-латыни корова — “вакtory, sepsis, and other ка”). С тех пор всякие прививки, предохраняющие человека от патогенных микроорганизмов, называют вакцинацией.

diseases.

Соросовский Образовательный Журнал, №1, © Щелкунов С.

Н., единственное инфекционное заболевание, которое удалось искоренить.

После объявления в 1980 году о полной ликвидации оспы во всем мире прекращена массовая вакцинация против данного заболевания. В то же время до сих пор существуют зоонозные инфекции человека, вызываемые вирусами оспы обезьян и оспы коров. Причем вирус оспы обезьян может обусловливать оспоподобное заболевание человека, которое Рис.1. Карточка Всемирной организации здравоохранения с в высоком проценте случаев завершается летальфотографией типичного случая натуральной оспы для расным исходом. Что касается оспы коров, то к ее возпознавания случаев заболевания, которая использовалась при будителю чувствителен очень широкий круг животосуществлении эпиднадзора по оспе.

ных. Этот вирус также патогенен для человека и иногда может приводить к генерализованной инПостепенно методы получения вакцин против оспы и способы их применения совершенствова- фекции, завершающейся летальными исходами. Ослись, что позволяло осуществлять вакцинацию про- новное отличие вирусов оспы обезьян и оспы коров тив данного заболевания во все более широких мас- от вируса натуральной оспы состоит в том, что перштабах и в различных климатических зонах. К сере- вые два не вызывают эпидемических вспышек средине нашего столетия многие страны добились лик- ди людей. Однако не исключено, что в процессе эвовидации оспы на своих территориях. Однако проти- люционных изменений они смогут приобрести и такие свойства.

вооспенные мероприятия неудовлетворительно проводились на территориях колоний и в экономи- Подробное изучение вирусов натуральной оспы, чески слабо развитых странах. Поэтому данная бо- оспы обезьян и оспы коров, проведенное в последние годы, показало, что эти возбудители — близкие лезнь оставалась эндемичной в ряде стран Азии, родственники; они объединены в один род ортопоксАфрики и Южной Америки.

вирусов (Orthopoxvirus).

В 1958 году на сессии Всемирной ассамблеи Начиная с 1991 года под эгидой Всемирной оргаздравоохранения по предложению делегации СССР была принята резолюция о проведении мероприя- низации здравоохранения осуществляется международная программа по молекулярно-биологическотий, обеспечивающих ликвидацию оспы на земном шаре. Огромные усилия мирового сообщества увен- му изучению разных изолятов вируса натуральной чались успехом: в 1977 году зарегистрирован по- оспы (ВНО). В настоящее время в мире существует только две коллекции штаммов ВНО. Эти коллекследний случай заболевания оспой (табл. 2), и с тех ции находятся в России и США — поэтому основпор случаи натуральной оспы более отмечены не ной объем исследований ВНО выполняется ученыбыли. Таким образом, оспа — это первое и пока ми этих стран (Государственный научный центр виТаблица русологии и биотехнологии “Вектор”, п. Кольцово и Показатели летальности при оспе (данные ВОЗ) Центр инфекционных заболеваний, г. Атланта).



Страна Год Число Число Леталь- Таблица случаев смертельных ность Ликвидация оспы на Земном шаре заболевания исходов (%) 1948 г. — Решение I сессии Всемирной ассамблеи здравоохранеИндия 1974-75 2 826 575 20,ния (ВАЗ) о создании исследовательской группы по ос(6,2/26,5)* пе.

Бангладеш 1975 1 127 207 18,1958 г. — Резолюция XI сессии ВАЗ о проведении мероприятий, Пакистан 1971 1 674 249 14,обеспечивающих ликвидацию оспы во всем мире.

Индонезия 1969 11 966 950 7,1966 г. — Решение XIX сессии ВАЗ о необходимости интенсифиТанзания 1967-70 2 232 167 7,кации программы ликвидации оспы.

Уганда 1966-70 1 045 54 5,Судан 1970-72 2 979 35 1,2 1967 г. — Оспа эпидемична в 33 странах с общим населением Эфиопия 1972-74 21 250 243 1,1 1200 млн человек. За год зафиксировано 10-15 млн Бразилия 1969 6 795 37 0,5 случаев оспы и умерло около 2 млн человек.

Сомали 1977 3 229 12 0,1977 г. — Последний случай заболевания человека оспой (СомаБотcвана 1972 1 059 2 0,ли).

1980 г. — Декларация XXXIII сессии ВАЗ о глобальной ликвидаПриведены суммарные данные для заболевших, как ранее вакцинированции оспы.

ных, так и невакцинированных против оспы.

* Данные для вакцинированных/невакцинированных.

Щелкунов С.Н. Вирус натуральной оспы – источник новых медицинских препаратов Таблица Генетическая организация вируса натуральной оспы Размер ДНК — 186 тыс. пар нуклеотидов.

— 196 потенциальных генов.

Идентифицировано более 30 генов, обеспечивающих биосинтез молекул ДНК и РНК вируса.

Выявлено около 50 генов, белковые продукты которых входят в состав вирионов.

Доказано, что не менее 20 генов важны для проявления свойств Рис.2. Схематическое изображение в одном масштабе трех патогенности вируса.

типов патогенных микроорганизмов.

Следует сказать, что ортопоксвирусы и, в частно- вирусных белков — факторов вирулентности (см.

сти, ВНО относятся к крупнейшим по размерам ви- табл.3).

русам животных. На рис.2 в одном масштабе изо- Для ученых и медиков именно эти молекулярные бражены вирионы ВНО и одного из самых мелких факторы вирулентности ВНО представляют особый вирусов — полиовируса (возбудителя полиомиели- интерес. К настоящему времени эти факторы подта — детского паралича), а также цепочка очень разделяют на три группы (табл. 4). Причем для цемелких шарообразных клеток пневмококка (возбу- лей медицины наиболее важными могут быть ингидителя пневмонии человека). При таком сравнении биторы воспалительных реакций, белки, контролиВНО выглядит гигантом. рующие систему комплемента (см. ниже) и модуляВ 1992 году нами расшифрована полная последо- торы иммунного ответа хозяина.

вательность нуклеотидов ДНК ВНО штамма Ин- Известно, что организм человека обладает целым дия-1967. Американские коллеги в 1993 году завер- рядом защитных реакций, направленных против иншили анализ своего штамма Бангладеш-1975. В фекционных агентов. Первые (немедленные) за1994 году совместными усилиями было проведено щитные реакции — это реакции неспецифические, сравнение полученных данных. то есть они универсально направлены против люГеном ВНО представлен крупной двухцепочеч- бых чужеродных клеток, вирусов, крупных моленой линейной молекулой ДНК, концы которой кова- кул. Вторичные защитные реакции — уже высоколентно замкнуты (как теломеры эукариотических специфичные, и осуществляются они иммунной сихромосом). ВНО кодирует около 200 белков. Много стемой организма. На запуск этой системы необхоэто или мало Для вируса, размножающегося в димо некоторое время.

клетке и использующего для этого многочисленные Одной из первых линий защиты организма от виее компоненты, — очень много. Так, онкогенному русной инфекции служат воспалительные процесретровирусу достаточно четырех генов для своего сы, которые — пока не сформировался полноценразмножения и индукции злокачественного роста ный иммунный ответ — быстро индуцируются для (рака) в организме хозяина. Однако в отличие от ре- ограничения распространения вируса в первые чатровируса и большинства других вирусов, размно- сы и дни после инфицирования. Ключевую роль в жающихся в ядре клетки, жизненный цикл поксви- индукции воспалительных реакций играют такие русов полностью проходит в цитоплазме клетки. цитокины (молекулярные сигналы), как фактор неИзвестно, что ядро клетки содержит множество кроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1).

ферментов, необходимых для синтеза и модифика- Другие неспецифические защитные реакции осуции молекул РНК и ДНК, — поэтому ядерные виру- ществляет система комплемента. Согласно современсы используют этот сложный биосинтетический ап- ным представлениям комплемент — это многокомпарат клетки-хозяина. А вот в цитоплазме клетки понентная система белков (более 20), которые цирмногие из данных ферментов отсутствуют, в силу кулируют в кровяном русле. Основные функции чего цитоплазматические вирусы вынуждены сами комплемента — распознавание, разрушение и удасинтезировать такие ферменты и, более того, часть ление из организма генетически чужеродного матеиз них упаковывать в вирусную частицу и “носить” риала. Кроме того, комплемент играет важную роль их с собой. и в регуляции воспалительных и иммунологических В настоящее время уже идентифицировано реакций организма.





большинство генов, обеспечивающих биосинтез Фактор некроза опухоли и гамма-интерферон молекул ДНК и РНК поксвирусов. Также выявлено (-ИФН) относятся к важнейшим регуляторам иммножество генов, кодирующих белки, которые не- мунной системы организма. Проявляют они также и обходимы для постройки вирусных частиц. Однако прямую антивирусную активность.

главный вопрос заключается в следующем: что Исследования последних двух-трех лет позволиобусловливает патогенность вируса натуральной ли сделать вывод, что ВНО способен синтезировать оспы белки, которые, секретируясь из зараженной клетки, Для того чтобы ответить на этот вопрос, прежде могут связывать (инактивировать) такие важнейшие всего надо знать, сколько генов ответственны за па- цитокины, как фактор некроза, -ИФН, а также белки тогенные свойства ВНО. Один, два, три До недав- системы комплемента. Более того, ВНО предотвранего времени так и думали. Однако выяснилось, что щает секрецию из зараженной клетки цитокина проявление свойств патогенности поксвирусов ре- ИЛ-1 (синтез и секреция ИЛ-1 представляет собой гулируется относительно большим набором разных общую реакцию клетки в ответ на заражение любым Соросовский Образовательный Журнал, №1, Таблица Молекулярные факторы вирулентности вируса натуральной оспы 1. Модуляторы защитных механизмов хозяина — Ингибиторы воспалительных реакций.

— Белки, контролирующие систему комплемента.

— Модуляторы иммунного ответа хозяина.

Таблица — Ингибиторы действия интерферона.

— Модуляторы системных эффектов вирусной инфекции на Потенциальное использование ФНО-связывающего белка организм.

вируса натуральной оспы в терапии 2. Белковые факторы, необходимые для эффективного распрост— Септический (эндотоксический) шок.

ранения вируса в организме.

— Ревматоидный артрит.

3. Белки, обеспечивающие эффективную репликацию вируса в ор— Церебральная малярия.

ганизме.

— Цитомегаловирусная инфекция пациентов, получающих препараты иммуносупрессоров.

вирусом, направленную на индукцию воспалительных и иммунных реакций организма). Результат такой “круговой молекулярной обороны” ВНО (рис. 3) Таблица проявляется в том, что подавляется развитие неспеВозможные области применения комплемент-связывающецифических и специфических защитных реакций орго белка вируса натуральной оспы ганизма. Это и позволяет вирусу активно размно— Снижение повышенной свертываемости крови, наблюдаемой у жаться и разноситься по зараженному организму. В пациентов после удаления вилочковой железы (тимуса).

результате развивается острое генерализованное заболевание.

— Противовоспалительное действие.

На примере других поксвирусов (в частности, ви— Снятие гетеротрансфузионного шока, возникающего при переруса миксомы кроликов) показано, что вирусные ливании крови.

белки, связывающие цитокины, проявляют ярко выраженную видовую специфичность по отношению Учитывая эти предположения, мы начали работы к цитокинам их природного хозяина (в котором они по получению методами генетической инженерии размножаются). ВНО в процессе своей эволюции бактериальных штаммов-продуцентов индивидусузил круг хозяев практически до одного вида — чеальных белков вируса натуральной оспы, связываюловека. Это, мы полагаем, привело к тому, что соотщих фактор некроза, -ИФН и белки системы компветствующие белки ВНО с высокой эффективнолемента. Уже создан вариант кишечной палочки стью взаимодействуют с фактором некроза опухоли, Escherichia coli, продуцирующий в большом количе-ИФН, белками комплемента человека и обеспечистве -ИФН-связывающий белок ВНО. Показано, вают вирусу возможность эффективного преодолечто такой белок эффективно взаимодействует с гамния защитных барьеров организма. Такие вирусные ма-интерфероном человека и подавляет его биолобелки могут быть полезны в медицине, так как в гическую активность.

случае многих патологических состояний у человеТаким образом, на примере вируса натуральной ка наблюдается повышенное содержание либо факоспы мы пытаемся реализовать подход, который в тора некроза опухоли, либо -ИФН, либо белков сипринципе использован при применении змеиного стемы комплемента. Используя узконаправленные яда. При “природном” способе попадания в оргавирусные белки-инактиваторы, можно добиться ленизм человека — через укус змеи — змеиный яд чачения целого ряда таких патологий за счет связывасто приводит к смертельному исходу. Однако вводя ния упомянутых выше факторов.

тот же самый яд (или его компоненты) в очень малом количестве в определенные препараты, можно -ИФН добиться в ряде случаев высокого лечебного эффекта. Также и с вирусом натуральной оспы: обычное заражение им людей в большом проценте случаев приводит к заболеваниям со смертельным исходом, в отличие от чего использование определенных индивидуальных белков этого вируса может быть эффективным при лечении различных, в том числе тяжелых патологических состояний человека (табл.5—6), тех, для которых пока не найдено методов лечения или которые поддаются лечению с ИЛ-большим трудом.

ЛИТЕРАТУРА Ладный И.Д. Ликвидация оспы и предупреждение ее возврата. — М.: Медицина, 1985.

Рис.3. Схема преодоления вирусом натуральной оспы антиЩелкунов С.Н. Генетическая инженерия: Учеб. пособие:

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.