WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
3 Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии Хронические миелопролиферативные заболевания.

Классификация, диагностика и лечение.

Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей Санкт-Петербург 2005 4 Авторы: д.м.н., профессор С.И. Моисеев, д.м.н., профессор А.Ю. Зарицкий, к.м.н., доцент Г.Н. Салогуб.

Рецензент: д.м.н., доцент Ганапиев А.А.

Утверждено на заседании ЦМК по терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова. Протокол № от « » 2005 г.

Список сокращений ГЭС – гиперэозинофильный синдром ИП – истинная полицитемия РТПХ – реакция трансплантат против хозяина ТСК – трансплантация стволовых клеток ХрИМФ – хронический идиопатический миелофиброз ХМЛ – хронический миелолейкоз ХМПЗ – хронические миелопролиферативные заболевания ХММЛ – хронический миеломоноцитарный лейкоз ХрНЛ – хронический нейтрофильный лейкоз ХрЭЛ – хронический эозинофильный лейкоз ЭПО – эритропоэтин ЭЭК – эндогенные эритроидные колонии ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия 5 Введение.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) - группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. Хотя уровень поражения при ХМПЗ – стволовая клетка, патоморфологические изменения касаются в основном миелоидного ростка гемопоэза и характеризуются избыточной миелопролиферацией с сохранением способности клеток к дифференцировке до зрелых форм.

Для группы ХМПЗ характерны следующие признаки:

1. Преобладание клонального гемопоэза над нормальным;

2. Повышенная продукция форменных элементов одного или более ростка гемопоэза при отсутствии физиологических стимулов;

3. Вовлечение в опухолевый процесс полипотентной гемопоэтической клетки;

4. Способность к развитию экстрамедуллярного гемопоэза;

5. Способность к клональной эволюции и трансформации в острый лейкоз.

Патогенетически близкими к ХМПЗ являются хронические миелопролиферативные заболевания с миелодисплазией, которые с 1997 года в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ выделены в отдельную группу заболеваний, занимающую промежуточное положение между миелодиспластическим синдромом и хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний (ВОЗ,2002) • Хронический миелолейкоз • Хронический эозинофильный лейкоз • Хронический нейтрофильный лейкоз • Эссенциальная тромбоцитемия • Истинная полицитемия • Хронический идиопатический миелофиброз • Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое, когда патоморфологические и клинические проявления не укладываются ни в одну из перечисленных выше форм.

Вся эта группа заболеваний характеризуется отсутствием диспластических изменений в клетках крови и костного мозга на ранних стадиях болезни. Кроме этих нозологических форм в настоящее время выделяют группу хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией, занимающих промежуточное положение между миелодиспластическим синдромом и хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

Классификация хронических миелопролиферативных заболеваний с миелодисплазией (ВОЗ, 2002) • Хронический миеломоноцитарный лейкоз • Атипичный хронический миелолейкоз • Ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз • Хроническое миелопролиферативное заболевание с миелодисплазией неклассифицируемое, когда патоморфологические и клинические проявления не укладываются ни в одну из перечисленных выше форм.

Молекулярно-биологические основы патогенеза хронических миелопролиферативных заболеваний Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое опухолевое заболеванием, при котором была обнаружена постоянная хромосомная перестройка. В 1960 г.

ученые из Филадельфии Р.С. Nowell и D.A. Hungerford в клетках больных ХМЛ обнаружили патологически маленькую хромосому, впоследствии названную Филадельфийской (Ph). Позже при более детальном хромосомном анализе была выявлена, что Ph хромосома образована вследствие реципрокной транслокации между дистальными сегментами длинных плеч 22 и 9 хромосом t(9;22) (q34;q11).

Для больных хроническим миелолейкозом характерно удлинение длинного плеча 9 хромосомы и укорочение длинного плеча 22 хромосомы, именуемой Филадельфийской (Ph) хромосомой (рис.1).

Рис. 1. Транслокация t (9;22) у больных хроническим миелолейкозом Хромосома 22 Хромосома Рис. 2. Варианты химерного гена BCR-ABL В результате этой транслокации часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в область разрыва гена BCR и образуется химерный ген Bcr-Abl. В зависимости от места (M, m, µ) разрыва гена BCR на хромосоме могут возникать различные химерные гены (рис. 2), белки которых отличаются по молекулярной массе. Для ХМЛ более характерен белок р210 bcr-abl. Данный белок обладает выраженной тирозин киназной активностью и влияет на разные этапы жизнедеятельности гемопоэтических клеток. Под действием этого белка происходит нарушение функции целого ряда белков-регуляторов различных генов, в том числе семейства Ras и Raf, в результате чего увеличивается пролиферация клеток, их чувствительность к ростовым факторам и снижается чувствительность клетки к проапоптотическим сигналам, снижается адгезивная способность к компонентам стромы костного мозга. В результате, опухолевые клетки получают преимущество в пролиферативной активности, что приводит к постепенному расширению опухолевого клона и вытеснению нормального гемопоэза. Снижение адгезивной способности гемопоэтических клеток в костном мозге приводит к выходу в периферическую кровь незрелых элементов и к инфильтрации данными клетками разных органов, в первую очередь селезенки и печени. Нарушение процессов апоптоза вызывает накопление огромного количества клеток, как в костном мозге, так и в периферической крови.



BCR-ABL тирозин-фосфокиназа нуждается в энергетической молекуле АТФ для выполнения своих ферментативных функций. Только после связывания с АТФ BCR-ABL запускает процессы фосфорилирования в своих субстратах.

Именно на блокаде доступа фермента к АТФ и предотвращении фосфорилирования субстратов основан противолейкозный эффект на опухолевую клетку препарата Гливек (Imatinib).

По мере прогрессии болезни могут появиться и другие хромосомные изменения, усугубляющие нарушения процессов пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Различные цитогенетические изменения были выявлены также и при других ХМПЗ, однако обнаружить столь специфичные хромосомные поломки, как при ХМЛ, для этих заболеваний не удалось (таблица 1).

Таблица 1.

Наиболее часто встречающиеся хромосомные и молекулярные изменения при хронических миелопролиферативных заболеваниях ХМПЗ Данные ЦГ и FISH Молекулярногенетические маркеры ХМЛ t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL Хронический +8,+9, del(20q), MLL-FLJ1-нейтрофильный лейкоз t(4;11)(q21;23) Хронический del(4)(q12q12) PDGFRA/FIP1Lэозинофильный лейкоз +8, I(17q), 8pИстинная полицитемия +8,+9, del(20q), del(13q), PRV-del(1р) Хронический del(13q), del3p24, - идиопатический +8,+9,del(20q), частичная миелофиброз трисомия 1q.

Эссенциальная Редко- del(13q), +8,+9 - тромбоцитемия Если транслокация t(9;22)(q34;q11) с образованием слитного гена BCR-ABL при ХМЛ встречается в 100% случаев, то цитогенетические изменения при других ХМПЗ встречаются с разной частотой. При истинной полицитемии (ИП) они встречаются менее чем в 30% случаев, при хроническом идиопатическом миелофиброзе (ХрИМФ) - в 40% случаев, при эссенциальной тромбоцитемии - в 25% случаев. Патогенетическое значение данных хромосомных изменений для этих заболеваний еще недостаточно изучено.

В середине семидесятых годов 20 столетия Axelrad AA. и соавторы показали, что клетки-предшественники костного мозга больных истинной полицитемией, в отличие от здоровых доноров, сохраняют способность к дифференцировке в эритроидные колонии при отсутствии эритропоэтина (ЭПО).

Впоследствии эти колонии были названы эндогенными эритроидными колониями (ЭЭК). Образование ЭЭК выявлено у 98-100% больных истинной полицитемией.

Adamson J.W. в 1979 г. выявил, что эритроидные клетки ЭЭК происходят из одного опухолевого клона стволовой клетки. Позже было установлено, что ЭЭК не являются специфичными только для истинной полицитемии и выявляются почти у половины больных эссенциальной тромбоцитемией и хроническим идиопатическим миелофиброзом, но никогда не определяются у здоровых лиц или у больных с вторичными эритроцитозами и тромбоцитозами. Точные механизмы образования ЭЭК пока еще до конца не ясны. Предполагается, что у больных с ХМПЗ опухолевая клетка приобретает повышенную чувствительность к ЭПО из-за измененной экспрессия ЭПО-рецептора. Положительный ответ на терапию иматинибом мезилатом (ингибитором тирозин-киназы) у больных истинной полицитемией, а также подавление этим препаратом ЭЭК in vitro, может косвенно свидетельствовать о повышенной тирозин киназной активности в ЭПО-независимых эритроидных предшественниках.

Westwood N.B. с соавторами в 1996 году выявили, что клетки большинства больных с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) образуют мегакариоцитарные колонии в отсутствии тромбопоэтина, что не выявлялось у больных с вторичными тромбоцитозами и здоровых людей. Механизмы изменения чувствительности клеток-предшественниц гемопоэза к тромбопоэтину, основному фактору роста тромбоцитарных предшественников, также недостаточно изучены.

В 1998 году Moliterno A.R. с соавторами выявили снижение или отсутствие экспрессии рецептора тромбопоэтина (c-Mpl) у больных ИП и ХрИМФ, что сопровождалось нарушением тромбопоэтин-опосредованного фосфорилирования тирозина в тромбоцитах. У больных ИП снижение экспрессии c-Mpl выявлялось только на CD34+ клональных клетках, но не на нормальных клетках.

Было также установлено, что у части больных истинной полицитемией имела место мутация гена c-Mpl. В настоящее время у части больных эссенциальной тромбоцитемией выявлено снижение экспрессии гена c-Mpl или гиперэкспрессия данного гена без его мутации. Экспрессия гена c-Mpl не изменена у больных с вторичными эритроцитозами и у здоровых людей, что может использоваться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического признака ХМПЗ.

В настоящее время установлено, что у больных истинной полицитемией имеет место гиперэкспрессия гена Polycytemia rubra vera 1 (PRV-1) в нейтрофилах. Гиперэкспрессия PRV-1 может быть также выявлена у больных с эссенциальной тромбоцитемией, особенно в группе больных, клетки которых образуют ЭЭК. Эти больные имеют более высокий риск тромбозов.





Примечательно, что у 40% PRV-1 позитивных больных с клиникой эссенциальной тромбоцитемии заболевание в дальнейшем трансформируется в истинную полицитемию. Следует отметить, что ген PRV-1 не экспрессируется в лейкоцитах больных хроническим миелолейкозом, миелодиспластическим синдромом, вторичными эритроцитозами и тромбоцитозами.

Используя полиморфизм фермента глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, Adamson J.W. с соавторами в 1976 впервые показали, что гранулоциты, эритроциты и тромбоциты являются клональными при истинной полицитемии. В последствии клональных характер гемопоэза был доказан и при других ХМПЗ.

Кроме того, было выявлено, что при хроническом миелолейкозе клональными являются и В-лимфоидные клетки. При хроническом нейтрофильном лейкозе в отличие от хронического миелолейкоза клональными являются не только гранулоциты, но и Т-лимфоциты.

Измененная чувствительность опухолевых кроветворных клеток к ростовым факторам также может играть роль в патогенезе ХМПЗ. Так, например, при эссенциальной тромбоцитемии выявлено снижение чувствительности мегакариоцитов к ингибирующему влиянию трансформирующего ростового фактора (TGF)-, а клетки больных истинной полицитемией высоко чувствительны к ростовым факторам: эритропоэтину, инсулиноподобному фактору роста -1 (IGF-1), интерлейкину-3, гранулоцитарно-моноцитарному фактору роста (GM-CSF), фактору роста стволовых клеток (SCF). Причина нарушений чувствительности к ростовым факторам клеток больных ХМПЗ не совсем ясна. Не выявлены мутации генов, ответственных за синтез клеточных рецепторов к перечисленным выше ростовым факторам. У части больных истинной полицитемией выявлено усиление активности генов STAT3, которые являются эффекторами и играют важную роль в регулировании передачи сигнала с рецепторов цитокинов на внутриклеточные белки. Нейтрофилы больных хроническим нейтрофильным лейкозом высоко экспрессируют м-РНК антиапоптотического белка cIAP2, что, вероятно, является следствием активации JAK2-STAT3 опосредованного влияния гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора.

Изменение экспрессии или мутации гена GATA-1 может быть одной из причин развития миелофиброза. Данный ген принадлежит семейству zinc-finger family of transcriptional factors. У мышей с мутацией данного гена появляются циркулирующие гемопоэтические предшственники и каплевидные пойкилоциты в крови, депозиция коллагена в костном мозге и селезенке, а также экстрамедуллярный гемопоэз в печени. У больных хроническим идиопатическим миелофиброзом не выявлено снижение экспрессии данного гена, однако CD34+ клетки данных больных имели посттранскрипционные нарушения гена GATA-1.

Частью регуляторного фактора GATА-1 является продукт гена SCL. Другой частью этого мультимерного транскрипционного регулятора является кофактор friend of GATA-1 (FOG-1). У больных хроническим идиопатическим миелофиброзом в гемопоэтических клетках-предшественницах выявлено изменение экспрессияи как гена SCL, так и FOG-1, что сопровождается изменением чувствительности клеток к ростовым факторам и цитокинам.

Считается, что ген GATА-1 играет важную роль в дифференцировке эритроидных и мегаракиоцитных клеток-предшественниц у больных ХрИМФ.

В качестве одного из генов-супрессоров опухолевого роста рассматривается ген RAR beta2. Практически у всех больных ХрИМФ выявляется значительное снижение экспрессии данного гена.

У 55% больных хроническим эозинофильным лейкозом выявляется делеция del(4)(q12q12), приводящая к образованию химерного гена FIP1L1PDGFR. В эксперименте на мышах показано, что введение животным клеток, экспрессирующих ген FIP1L1-PDGFR, вызывает у мышей развитие миелопролиферативного заболевания с эозинофилией. Кроме того, доказана способность гена FIP1L1-PDGFR к усилению пролиферативной активности гемопоэтических клеток.

Несмотря на то, что при ХМПЗ выявляются различные цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры, их патогенетическое и диагностическое значение до сих пор изучается.

Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное заболевание кроветворной ткани, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, характеризующееся пролиферацией миелоидных элементов на различных стадиях их развития.

У всех больных хроническим миелолейкозом выявляется реципрокная транслокация t(9;22) (q34;q11), в результате которой образуется слитный ген BCR-ABL.

Больные ХМЛ составляют 15% всех больных лейкозами. В среднем заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 человека на 100000 населения. Соотношение заболевших мужчин и женщин 3:2. Медиана возраста больных – 45-55 лет.

Хронический миелолейкоз отличается, как правило, медленным нарастанием опухолевой массы. С момента появления опухолевого клона до первых клинических проявлений проходит, как правило, 5-6 лет. Это так называемая пролиферативная, доклиническая стадия. В конце этой стадии в крови у больного случайно может быть обнаружен гиперлейкоцитоз, обусловленный увеличением клеток гранулоцитарного ряда. Только при значительном увеличении количества лейкоцитов в крови появляются клинические симптомы заболевания, когда можно говорить о развернутой стадии заболевания.

Клиническое значение имеют 3 стадии (фазы) заболевания: хроническая стадия, прогрессирующая стадия (фаза акселерации), стадия бластного криза.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.