WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


PHYSIOLOGICALLY ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ACTIVE COMPLEXES КОМПЛЕКСЫ ГИДРАЗОНОВ OF HYDRAZONES K. N. ZELENIN..

-‰‡fl ‡‡‰fl, ‡-·„ The main principles of producing physiologically active compounds have Координационные соединения – главный объbeen demonstrated in this ект неорганической химии. Координационная хиarticle for complexes of мия привлекает внимание специалистов и в области some hydrazones as органической химии. В настоящее время химия биокомплексов представляет собой самостоятельную potent cytotoxic and antiобласть знаний – бионеорганическую химию. Среmicrobial agents, drugs ди комплексных соединений найдено много физиоagainst the blood disorлогически активных соединений, в том числе и лекарств. Вопросы химии комплексных соединений ders, etc.

еще мало рассматриваются в школьном курсе.

Школьные учебники не дают сведений и о лекарст‡ ‚ венных средствах, принципах их действия.

„‰‡‚ ‡‡, В статье на конкретном примере продемонстрирована специфика конструирования физиологиче‡ fl ски активных веществ в ряду комплексных соеди„ ‡‚ нений.

‚‚‡ ‡‰‡ ‰‚: ‚В начале 80-х годов американскими исследова‚, ‡·телями в плазме крови обнаружен биорегулято𠇇, ‰трипептид глицил-гистидил-лизин (I). Это вещест‚‡ ‰fl fl ‡·во является ростовым фактором клеток. Соединение I in vivo образует комплексное соединение с ка‚‡ ‚ ‰.

тионом меди Cu (II), который в микроколичествах присутствует в плазме. В составе комплекса II трипептид выступает как тридентатный лиганд.

Лизин Гистидин Глицин HOOCCH(CH2)4NHCOCHNHCOCH2NH2 NH2 CH2 I HN N Глицил-гистидил-лизин – ростовой фактор Лизин O II N HN N Cu NH L Дентатностью лиганда (от лат. dentis – зуб) называют количество связей, которым он связывается с катионом металла-комплексообразователя. В свою очередь, количество связей, которое образует катион комплексообразователя в составе комплекса, называется координационным числом. Обычно (но.. ©.., необязательно) координационное число в два раза R1 Rбольше заряда катиона-комплексообразователя.

+ O H2NN R2 RСтроение комплекса II исследовано с помощью рентгеноструктурного анализа, который дает геоГидразин метрические параметры молекул. Этот комплекс представляет собой трициклический тридентатный R1 Rфрагмент, в котором катион меди связан с тремя + NN HOH атомами азота (NNN-окружение). Четвертое коорR2 Rдинационное число катиона Cu (II) в плазме занято III присутствующим в ней Cl- -анионом (L = Cl- ).

Гидразон Предполагается, что комплекс II в клетке связывается с белком за счет замены четвертого лиганда – Чтобы стать тридентатными лигандами, молекуCl- -аниона на некий биолиганд в составе белка лы гидразонов должны иметь дополнительные за(L-белок).

местители, содержащие способные к координации атомы N, O, S и др.

Тридентатны гидразоны IV и V Таким образом, медный комплекс II является метаболитом. Должны существовать его антиметаболиты, проявляющие цитотоксическое дейстN вие (цитотоксичный – ядовитый для клеток; от ци- N NNH то – клетка и токсикон – яд).

H Метаболиты – вещества, принимающие участие IV в процессе обмена веществ, а антиметаболиты – ве2-пиридилгидразон щества, близкие по строению метаболитам и вступиридин-2-карбальдегида пающие с ними в антагонистические отношения.

Антиметаболиты – это таким образом измененные метаболиты, которые в биологических структурах маскируются под метаболиты, но не выполняют их функции. Типичным примером пары метаболит– NNH антиметаболит может служить парааминобензойHO H O ная кислота и ее антагонисты – сульфамиды (парасульфаниламид, этазол и др.), являющиеся антимиV кробными препаратами.

Бензоилгидразон салицилового альдегида NH2 NHИх медные комплексы VI и VII обладают противоопухолевым действием, причем активность по отношению к некоторым видам злокачественных COOH SO2NHопухолей как in vitro, так и в опытах на животных близка к действию применяемых в клинике препаПарааминобензойная кислота Парасульфаниламид ратов ДДП (VIII) и тиоТЭФ (IX) Парааминобензойная кислота необходима для размножения бактерий. Замаскированный под нее NH N парааминосульфаниламид способен вместо нее соединяться с ферментами бактерий и тем самым преN Cu N рывать их размножение.

L Антиметаболиты ростового клеточного фактора VI следовало искать среди комплексов тридентатных лигандов, не принадлежащих к числу пептидов.

N Они вскоре были обнаружены американскими учеN ными в ряду медных комплексов тридентатных гидO Cu O разонов.

L Гидразоны – продукты взаимодействия гидразинов с альдегидами и кетонами VII, ‹12, RO N NH3 NHPt N P S NNH Cl Cl N NNH HO IX H S VIII R1 S X XI Цис-дихлордиаммин ТриэтилениминфосфорТиобензоилгидразон Тиобензоилгидразоны платина (ДДП) тиоамид (тиоТЭФ) салицилового альдегида 1,3-дикарбонильных соединений NNN-окружение катиона меди в комплексном соединении VI аналогично координационному узлу биокомплекса I. В координационном соединении VII катион имеет иное, а именно ONO-окружение.

N По данным рентгеноструктурного анализа, коордиNNH национный узел и в нем представляет собой плосH S кий трициклический тридентатный фрагмент, как и XII в биокомплексе II. Замена атомов азота кислородТиобензоилгидразон ными атомами не снижает биологического дейстпиридин-2-карбальдегида вия. Комплекс VII даже более активен, чем VI, что можно объяснить его большей липофильностью за счет замены более полярных пиридиновых колец менее полярными бензольными при переходе от VI NH NNH к VII. Липофильность же необходима для проникHO H S новения в клетку через липидную клеточную мембXIII рану. Липофильность – проявление сродства к жирам. Присуща неполярным или малополярным Фенилтиосемикарбазон молекулам. Противоположна липофильности гидсалицилового альдегида рофильность, то есть склонность к растворению в Не случаен выбор и тиосемикарбазона XIII, ководе, характерная для сильно полярных и ионных торый отличается от гидразона X лишь группой NH.

группировок и молекул.

Давно известны физиологически активные комплексы тиосемикарбазонов. Кроме того, среди тио семикарбазонов много лекарственных препаратов самого различного действия, которое во многих слу чаях усиливается в присутствии катионов металлов.

Итак, вариация атомов из окружения комплекВ качестве комплексообразователя нами по пресообразователя в принципе не сказалась на цито- имуществу использовался катион Ni (II). Близкий токсических свойствах комплексов тридентатных по размеру к катиону меди этот ион более активен, гидразонов. Исходя из этого, мы обратились к серу- что подтверждается многими примерами.

содержащим тридентатным гидразонам. Представлялось, что комплексы таких гидразонов должны N быть не менее прочны, чем их кислородные аналоN ги. Ведь хорошо известно повышенное сродство каO M S тионов переходных металлов к атому серы, что приL водит, в частности, к низкой растворимости их сульфидов. В качестве серусодержащих лигандов XIV M = Ni, L = NHмы использовали тиоацилгидразоны X-XIII. Выбор XV M = Ni, L = HN(C2H5)гидразонов X и XII – аналогов соединений V и IV XVI M = Ni, L = пиридин соответственно, очевиден. Тиобензоилгидразоны XI XVII M = Cu, L = NHвзяты потому, что их кислородные аналоги охотно XVIII M = Zn, L = NHдают комплексы желаемого типа. Сведения о комXIX M = Cd, L = NHплексах на базе соединений XI отсутствовали, как, XX M = Pd, L = NHвпрочем, и для соединений X и XII:

.. • соединения неактивны по отношению к грамRотрицательным микроорганизмам;

N N • малоактивны сами лиганды, комплексы бидентатных тиобензоилгидразонов, а также палладиR2 O Ni S евый и кадмиевый комплексы (XIX и XX);

L • остальные комплексы оказывают цитотоксическое действие по отношению к грамположительXXI R1 = R2 = CH3, L = NHным бактериям;

XXII R1 = R2 = CH3, L = HN(C2H5)• вариация лиганда L принципиально не влияет XXIII R1 = H, R2 = C6H5, L = NHна избирательность и эффективность;

XXIV R1 = CH3, R2 = C6H5, L = NH• наиболее активные из комплексов (XIV–XVII, Взятые гидразоны образуют комплексы как XXIII–XXIV, XXV–XXVIII, XXX) приближаются тридентатные лиганды. Мы синтезировали ранее по эффективности к антибиотику тетрациклину.

неизвестные однотипные комплексы XIV–XXIX с Соединение XVII, как и комплекс XXX, подавONS-окружением (в координационном соединении ляют рост злокачественных клеток, однако по эфXXX – NNS-окружение). В них варьировались комфективности несколько уступают как соединениям плексообразователь (5 ионов), природа гидразоVI, VII, так и применяемому в клинике противорана (4 представителя) и дополнительный лиганд L ковому препарату 5-фторурацилу.

(4 амина).

N NH N O M S Мы получили данные рентгеноструктурного анализа для шести типичных представителей комL плексов на основе тиобензоилгидразонов салицилового альдегида и -дикарбонильных соединений.

XXV M = Ni, L = NHОбращает на себя внимание однотипность коордиXXVI M = Ni, L = NH2CH2C6Hнационного узла всех изученных комплексов. Ниже XXVII M = Ni, L = пиридин показан координационный узел комплексов триXXVIII M = Cu, L = NH3, пиридин дентатных гидразонов.

XXIX M = Zn, L = пиридин N O M S(O) N N Данный координационно ненасыщенный фрагN Cu S мент является плоским, лиганд в нем тридентатен и координирован с металлом атомами кислорода, Cl азота и серы.

XXX Совокупность данных биологических испытаВ нашем распоряжении был широкий набор ний и рентгеноструктурных измерений можно объбактериальных штаммов (22 вида), причем они прияснить тем, что координационный узел является надлежали к двум группам: грамположительным и действующим началом комплексов. Ведь из числа грамотрицательным бактериям – в соответствии с испытанных препаратов те и только те проявляют предложенным Грамом методом дифференциации однотипное антимикробное действие, в составе кобактерий. Согласно этому методу, грамположительторых этот узел присутствует (рис. 1).

ные бактерии (например, стафилококки и стрептококки) окрашиваются некоторыми красителями, а Липофильная грамотрицательные (например, сальмонелла) остаоболочка ются бесцветными.

N S N S Испытаниям были подвергнуты и сами лиганды:

MM + + O L1 L2 O L2 Lтиобензоилгидразоны салицилового альдегида, ацетилацетона, бензоилацетона и фенилтиосемикарбазон салицилового альдегида (X–XIII), а также комплексы некоторых бидентатных тиобензоилгидРис. 1. Схема предположительного механизма разонов, которые имеют совершенно иное по сравдействия смешаннолигандных комплексов тринению с комплексами (XIV–XXX) строение. Мы дентатных гидразонов. L2 – биолиганд неустановполучили следующие результаты: ленной природы.

, ‹12, Комплексы XXXI, XXXII и XXXIII не только со хранили эффективность против грамположительных бактерий, характерную для дополнительных Такая картина предполагает принципиальную лигандов, но столь же успешно стали подавлять возможность введения в состав комплексов (рис. 1) штаммы грамотрицательных микроорганизмов.

биологически активных соединений в качестве доСмешаннолигандный комплекс XXXIV, в который полнительного лиганда L1. Это соединение будет входит противотуберкулезный препарат изониазид, транспортироваться в клетку, а затем в результате сохранил характер противомикробного действия обмена с биолигандом высвобождаться и осуществ(отсутствие активности против грамотрицательных лять свое действие. Речь идет о возможности исбактерий, высокая грамположительная активность) пользования данной разновидности комплексов в и приобрел противотуберкулезное действие, равное качестве пролекарств. Пролекарства – это химичеактивности изониазида.

ски модифицированная форма лекарственного средНаконец, синтезирован комплекс XXXV, содерства, которая в биосредах в результате метаболичесжащий в качестве дополнительного лиганда протиких процессов превращается в само лекарственное воопухолевый агент – азиридин. “Родоначальный” средство. Область создания пролекарств интенсивкомплекс XVII имеет умеренное противоопухолено развивается, и такие препараты все шире примевое действие по отношению к культуре клеток меланяются для направленной доставки лекарств в неномы В16, а соединение XXXV является сильным обходимые органы, ткани и т.д.

антиканцерогенным агентом.

Мы синтезировали три комплекса, в состав которых ввели сульфаниламид (стрептоцид) и его анаN лог этазол (соединения XXXI, XXXII и XXXIII соN ответственно).

O Ni S N N N O Ni S NHCONHNHXXXIV N SO2NH2 XXXI N O Cu S N NH N NH O Ni S XXXV NH, Обратимся к другой проблеме. Существует группа гемоглобинемий, связанных с изменением глобиновой части гемоглобина, который лишается SO2NH2 XXXII способности связываться с катионом железа. Следствием является отравление организма железом.

Распространенным видом гемоглобинемий являетN ся талассемия. Препарат для лечения талассемии – N деферроксамин. Он образует в плазме комплекс с O Ni S катионом железа. Деферроксамин не лишен недостатков. Он дорог, его можно вводить лишь инъекNHционным способом, что создает затруднения. Необходим малотоксичный препарат, обладающий высоким сродством к катиону железа, способный проникать через мембрану ретикулоцитов, который N N можно применять в виде таблеток, а не инъекционH5C2 S NHSO2 XXXIII ным способом. Такой препарат обнаружен в конце.. 70-х годов канадскими исследователями. Им оказалN ся изоникотиноилгидразон пиридоксаля (XXXVI), который способен образовывать с катионом железа смешаннолигандные комплексы (XXXVII):

NNH HO N H O N CH2OH XXXIX H3C Изоникотиноилгидразон NNH HO салицилового альдегида H O Изоникотиноилгидразон пиридоксаля (XXXVI) XXXVI наименее токсичен, сравнительно недорог, и его Изоникотиноилгидразон можно употреблять в виде таблеток. Итак, у деферпиридоксаля роксамина появился достойный конкурент. На примере тридентатных гидразонов рассмотрены аспек+ CH2OH ты конструирования физиологически активных комплексов, для решения чего потребовался межN NH дисциплинарный подход.

N N O Fe O CHL 1. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соединеXXXVII ний. М.: Высш. шк., 1985. 455 с.

И другие тридентатные гидразоны обладают 2. Хьюз М. Неорганическая химия биологических просвойством связываться с железом и выводить его из цессов. М.: Мир, 1983. 414 с.

организма. Способность выводить железо проявля3. Неорганическая биохимия. В 2 т. / Под ред. Г. Эйхют бензоилгидразон салицилового альдегида (V), а горна М.: Мир, 1978. 1447 с.

также ароилгидразоны пиридоксаля (XXXVIII) и изоникотиноилгидразон салицилового альдегида 4. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Физиологически активные комплексы гидразонов // Хим.(XXXIX).

фарм. журн. 1992. Т. 26. № 5. С. 30–36.

N CH2OH * * * H3C Ar NNH Кирилл Николаевич Зеленин, профессор, зав.

HO H O кафедрой химии Военно-медицинской академии, доктор химических наук, академик РАЕН, заслуженXXXVIII ный деятель науки РФ. Автор более 250 научных Ароилгидразон публикаций. Область научных интересов: органичепиридоксаля ская химия азотистых соединений и гетероциклов.

, ‹12,











© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.