WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
PHOTODYNAMIC CANCER ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ THERAPY: A NOVEL РАКА – НОВЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ EFFECTIVE METHOD FOR THE MALIGNANT МЕТОД ДИАГНОСТИКИ TUMORS DIAGNOSTICS AND TREATMENT И ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ A. F. MIRONOV ОПУХОЛЕЙ A novel method for malig-..

nant tissues diagnostics ‚‡fl „‰‡‚‡fl ‡‡‰fl „... ‚‡ and treatment, photodynamic cancer therapy (PDT), is considered. The general principles of the Сегодня каждый пятый человек в мире умирает от рака. Онкологические заболевания чрезвычайно method and mechanisms разнообразны и затрагивают глубинные механизмы of tumor destruction are жизнедеятельности клетки. Борьба с раком затрудrevised. First and second нена, поскольку заболевание связано с перерождением собственных клеток, механизм которого пока generation PDT sensitizдалек от окончательного понимания. Раковые клетers are described and ки отличаются от нормальных двумя важными осоtheir characteristics are бенностями. Во-первых, они теряют способность останавливаться в своем размножении при достиcompared. The most proжении соседних родственных им клеток. Во-втоmising trends of the рых, в своем безудержном делении они заполняют method development are не только те места, что предназначены для их нормальной жизнедеятельности, но и другие простoutlined.

ранства, им обычно не принадлежащие. Сегодня считается доказанным, что развитие раковой опу‡ ‚ холи начинается из одной мутированной клетки.

К моменту обнаружения опухоль обычно содержит ‰ ‰‡„ 109 – 1010 переродившихся клеток. В то же время fl ‡‚ значительное число клеток, иногда более полови – ‰‡ны, по-прежнему остаются нормальными. Поэтому при удалении опухоли желательно использовать ме‡fl ‡fl ‡‡. тоды, позволяющие селективно устранять лишь пе ‚ реродившиеся клетки. К сожалению, существующие ‰‡, ‡подходы, включая операции с высокоэнергетическими лазерами, различные радиоизотопные мето ‡fl ды, химиотерапия, не обладают подобной селектив, ‰‡‡ ‡ ностью.

·‡‚ ‚„ Поиск эффективных и щадящих методов лече‚„. ‡- ния ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая те‡ ‚ ‡рапия рака. Еще в начале двадцатого столетия было ‡‚fl ‡‚fl обнаружено, что раковая клетка обладает одним ‚„ ‰‡. чрезвычайно интересным свойством – она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть, ‹8, © ‚.., невысокой, чтобы не происходило поражения нахо- водят к гибели раковых клеток. При этом соседние дящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была ре- нормальные клетки сохраняются. Четвертый этап ализована в 1978 году американским профессором продолжительностью от 2 до 4 недель приводит к Т. Догерти, который сообщил об успешном лечении разрушению злокачественной опухоли и к частичпервых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотоди- ному или полному восстановлению пораженных намической терапии рака (ФДТ) получил развитие участков.

в Англии, Франции, ФРГ, Италии, Японии, Китае, ряде других стран, а с 1992 года и в нашей стране.

В настоящем обзоре рассмотрена сущность меТранспорт сенсибилизатора к клетке осуществтода ФДТ, механизмы деструкции раковой клетки, ляется за счет различных компонентов крови, среди сенсибилизаторы, используемые в клинике, новые которых большое значение имеют комплексы белпрепараты, проходящие предклинические испытаков с липидами, так называемые липопротеиды ния, перспективные сенсибилизаторы и общие пернизкой плотности. Методами флуоресцентной миспективы развития метода.

кроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембра не клетки, в течение нескольких часов проходят че рез мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, наприВ отличие от большинства способов, используемер, как митохондрии.

мых в онкологии, при ФДТ необходимо сочетание В результате освещения в клетке начинаются химиотерапевтических и физических методов возфотохимические процессы, в основе которых лежат действия. Отдельно взятые сенсибилизатор и низдва механизма. Реакции первого типа включают коэнергетическое лазерное облучение практически процессы, в которых образующаяся активная форне оказывают должного влияния.

ма сенсибилизатора непосредственно взаимодейстНа практике метод включает четыре этапа (рис. 1).

вует с молекулой субстрата. Общий механизм по тиНа первом этапе пациенту вводят, обычно внутрипу I представлен уравнениями (а) – (г):

венно, раствор сенсибилизатора. Второй этап продолжительностью от нескольких часов до трех суток C + h *C (a) необходим для накопления сенсибилизатора в *C + RH •CH + R• (б) опухоли. При этом в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается • CH +O2 C + HO• (в) определенное соотношение концентрации сенсибилизатора в опухоли и окружающей нормальной R• + O2 RO• (г) ткани. Для используемых сегодня препаратов это отношение колеблется от 3 до 10. На этом этапе по На первом этапе (а) молекула сенсибилизатора С флуоресценции сенсибилизатора судят о размерах под действием света переходит в возбужденную форопухоли и ее расположении. На третьем этапе пора- му *C. Последняя реагирует с субстратом клетки, даженный участок облучают светом определенной вая два радикала (б). Гидрированная форма сенсибидлины волны в течение 15 – 20 минут. В качестве ис- лизатора (стадия в) окисляется кислородом воздуха в точника света обычно используется лазер и система исходную структуру. Радикал субстрата R• может световодов, которая позволяет доставлять свет во окислять либо другие субстраты, либо присоединять внутренние органы. В участках опухоли, содержа- кислород, образуя перекисные радикалы RO• (г).



щих сенсибилизатор, развиваются высокотоксичПри втором механизме (тип II) возбужденная моные фотохимические превращения, которые прилекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода О2. Последняя обладает значительно большей поОблучение 2 – движностью по сравнению с формой *C (тип I) и босветом недели лее активно окисляет внутренние элементы клетки.

Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.

Молекула сенсибилизатора С (рис. 2) при облучеh нии переходит из основного состояния S0 в синглетаб в г ное состояние S1 и затем в результате потери части Инъекция энергии – в долгоживущее триплетное состояние Т1.

сенсибилизатора На стадиях синглетного и частично триплетного соРис. 1. Основные этапы фотодинамической терастояний сенсибилизатор может участвовать в фотопии рака.

химических реакциях типа I. При достаточном вреа – Введение сенсибилизатора в организм; б – намени жизни триплетного состояния и энергии, копление сенсибилизатора в опухоли, диагностипревышающей 94 кДж, возможно образование синка опухоли; в – облучение пораженного участка глетного кислорода 1О2, согласно переходу 5. В этом красным светом; г – некроз опухоли.

.. – Химические реакции (тип I) В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо (1), состоящее из четырех пиррольных остатков, соSединенных между собой метиновыми мостиками.

~200 кДж Хлорины имеют два добавочных атома водорода (вместо двойной связи) в положениях 17 и 18, а бактериохлорины – 4 атома водорода в положениT1 ~150 кДж ях 7, 8, 17 и 18. Более полные сведения о распространении порфиринов в природе и их свойствах можно получить в специальных изданиях, привеS1 денных в конце статьи.

1 O2 94 кДж 3 4 Химические реакции (тип II) 1 NH N 20 N HN 19 T0 OS18 1514 13 аб Нумерация порфиринов по номенклатуре IUPAC Рис. 2. Общая схема электронных переходов возБольшое количество порфиринов было исслебужденных сенсибилизаторов и образования синглетного кислорода.

довано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наи1 – Поглощение; 2 – флуоресценция. Время жизни более перспективным среди них оказался гематозависит от межмолекулярного взаимодействия;

порфирин IX, и именно на его основе Липсон с 3 – внутрисистемная конверсия; 4 – фосфорессотрудниками в 1961 году получил так называемое ценция; 5 – переход триплетного кислорода 3О2 в “производное гематопорфирина”, которое Т. Досинглетный кислород 1О2. Уровни энергии сенсибилизатора (а) и кислорода (б).

герти применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематослучае некроз клетки протекает, в основном, по типу порфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, ФотоII. На рис. 3 показаны реакции окисления некотосан в ФРГ, HpD в Китае и Фотогем в России. Мнорых биологически активных соединений синглетгочисленными работами, включая ряд наших ным кислородом. Это могут быть ненасыщенные исследований, показано, что образующийся по мелипиды (реакции 1 и 2), из которых построены битодике Липсона продукт состоит из мономерных ологические мембраны, аминокислоты в составе порфиринов, димеров и высокомолекулярных олибелков (3, 4 ) и другие молекулы.

гомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи – сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) Развитие и становление фотодинамической те- и углерод-углеродной связью (В).

рапии рака тесно связано с разработкой первых сенАБВ сибилизаторов на основе порфиринов. В связи с этим целесообразно хотя бы кратко остановиться на OH O этом классе природных соединений. Порфирины и R R O O их гидрированные аналоги – хлорины и бактериохлорины – играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглоR бин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и CO2H CO2HCO2H CO2H CO2HCO2H CO2H обеспечении животных организмов энергией. ФоОдна из возможных структур олигомерного гетосинтез и родственные ему процессы выполняютматопорфирина.

ся второй обширной группой порфиринов – хлорофиллами и бактериохлорофиллами. Первая группа Предполагается, что олигомеры при попадании порфиринов выступает в форме железных комплек- в клетку подвергаются расщеплению по связи А и сов, а хлорины и бактериохлорины содержат магний. В, высвобождая мономерные порфирины. Этим, ‹8, R R OHO HO OOH OR R O OH H3N+ H3N+ CH2 CH COO- CH2 CH COOON N NH NH O O H3N+ H3N+ CH2 CH COO- CH2 CH COOOO OH N N H H Рис. 3. Некоторые реакции 1О2 с биомолекулами: окисление холестерина (1), ненасыщенных липидов (2), гистидина (3) и триптофана (4).

можно объяснить повышение флуоресценции опу- ны иметь высокую селективность к раковым клетхоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально кам и слабо задерживаться в нормальных тканях;

накапливающиеся там олигомеры имеют слабое 2) обладать низкой токсичностью и легко вывосвечение. Таким образом, можно говорить о том, что диться из организма; 3) слабо накапливаться в коолигомеры выполняют роль переносчиков моно- же; 4) быть устойчивыми при хранении и введении мерных порфиринов в клетку.





в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высоВ настоящее время в ряде стран заканчивается кий квантовый выход триплетного состояния с энерклиническая проверка препаратов на основе гемагией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивтопорфирина. При этом только в США курс леченый максимум поглощения в области 660 – 900 нм.

ния за период с 1978 по 1993 гг. прошли свыше больных. В результате получено разрешение на исЕсли бы удалось найти соединение, обладающее пользование препарата Фотофрин 2 при различных всеми этими свойствами, то можно было бы говотипах рака. В нашей стране во второй половине 80-х рить об идеальном сенсибилизаторе для ФДТ. Многодов под руководством автора этой статьи был разгочисленные полученные соединения лишь приработан первый отечественный сенсибилизатор ближаются к этому стандарту. Первые четыре Фотогем, который в период с 1992 по 1995 год протребования являются достаточно очевидными и не шел клиническую проверку и с 1996 года разрешен требуют пояснений. Пункт 5 нельзя рассматривать для медицинского применения.

в отрыве от следующего пункта 6 – флуоресценция сенсибилизатора, необходимая для диагностики опухоли, и генерация синглетного кислорода (тераНаряду с ныне используемыми препаратами ак- пия) взаимосвязаны между собой и необходим разумный компромисс между этими требованиями.

тивно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Для эффективной генерации синглетного кислороОсновные требования к этим пигментам можно да сенсибилизатор должен иметь высокий квантосформулировать следующим образом: 1) они долж- вый выход триплетного состояния, достаточно.. – продолжительное время жизни (10- 4 – 10- 2 с) и энер- однако, является слабая растворимость в воде. Погию триплетного состояния не ниже 94 кДж/моль этому предложены многочисленные производные для возможности передачи энергии молекуле кис- феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильнылорода. Квантовый выход синглетного кислорода ми группами. Следующим важным производным является ключевым параметром при подборе сенси- хлорофилла является хлорин е6 (4). Три кислотных билизатора. Большое значение имеет также нали- остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорочие интенсивного максимума в красной и ближней шую растворимость в воде. Среди производных инфракрасной части спектра. Это связано с тем, что хлорина особенно удачными оказались моно- и дивидимый свет плохо проникает через кожу и ткани. амиды с природной аспарагиновой кислотой, полуОбширные и глубокорасположенные опухоли не чившие название МАСЕ (5) и DАСЕ (6). Они более могут быть освещены, и возможности ФДТ снижа- успешно накапливаются в опухоли и легко выводятются. На рис. 4 показано прохождение света раз- ся из организма. Широкие исследования в области личных длин волн через кожу и клетчатку с указа- хлорина е6 в течение ряда лет проводились в Белонием распределения энергии. руссии под руководством профессора Г.П. Гуриновича. Результатом работ явилось создание препарата на основе хлорина е6, который проходит сейчас ‚‰ ‡ ‡ клинические испытания.

·‡‡ ‡ Интересным сенсибилизатором на основе хлоУпомянутые выше природные пигменты инрофилла оказался пурпурин 18 (7а, R = –CH=CH2).

тенсивно изучают с целью создания сенсибилизаВыполненные в нашей лаборатории, а также в торов второго поколения. Они имеют приемлеСША группой профессора К. Смита исследования мые спектральные характеристики – 660 – 740 нм и показали исключительную перспективность этого 770 – 820 нм и достаточно высокие квантовые выхосоединения для получения новых сенсибилизатоды синглетного кислорода. Немалое значение имеров. Так, химическая модификация винильной ет также и то, что для этих соединений существует группы позволила получить производные с такими широкая сырьевая база: ежегодный биосинтез хлоэлектроотрицательными группами, как ацетильная рофилла на нашей планете составляет около одного (7б) и формильная (7в), у последней основной макмиллиарда тонн. Биотехнология позволяет выращисимум поглощения смещается до 740 нм! Если вать биомассу, содержащую лишь один из изомеров – вспомнить, что сам хлорофилл и его производные хлорофилл а и бактериохлорофилл а. К настоящему имеют эту полосу около 660 нм, то подобный сдвиг времени опубликованы в печати и запатентованы в красную часть спектра следует признать весьма сотни возможных сенсибилизаторов. Мы укажем значительным.

здесь в качестве примеров лишь некоторые из них.

С целью улучшения гидрофильных свойств пурПриродный хлорофилл а (2) недостаточно ус- пуринов были получены спиртовые производные тойчив для использования в ФДТ. Большей ста- (7г, д). Еще большей растворимости можно добитьбильностью обладает феофорбид а (3), который по- ся, раскрыв ангидридный цикл в пурпурине дейстлучают удалением иона магния и сложноэфирной вием оснований. К сожалению, хлорины (8а – д) группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный уже не обладают теми спектральными характемаксимум поглощения в области 660 нм и хорошо ристиками, которые имеют их предшественнигенерирует синглетный кислород. Его недостатком, ки. В этой связи представляет интерес способность Ультрафиолетовая Видимая Ближняя ИК область область область, нм 200 300 400 500 600 700 Эпидермис 32% 77% 63% 10% 20% Дерма 1% Подкожная 5% клетчатка 21% Рис. 4. Дифференциальная светопроницаемость кожи.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.