WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 ||

и более короткий пептид, не обладающий какой-либо активностью. Каспаза 9 атакует прокаспазу 3, расщеп- В этой мембране фосфатидилсерин обычно приляя ее с образованием активной каспазы 3. Каспаза 3 – сутствует только во внутреннем липидном слое. Такое это протеаза, которая осуществляет протеолиз фермен- асимметричное распределение данного фосфолипида тов, занимающих ключевые позиции на метаболи- обусловлено действием особой транспортной ATPазы, ческой карте клетки, а также белки-предшественники переносящей фосфатидилсерин из внешнего липиднонуклеаз и структурные белки. Все это в конечном счете го слоя плазматической мембраны во внутренний. Эта СКУЛАЧЕВ В.П. ЯВЛЕНИЯ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ БИОЛОГ ИЯ ATPаза либо инактивируется окисленной формой фос- ности, еще более сложна, так как помимо TNF есть и фатидилсерина, либо просто не узнает окисленный другие внеклеточные индукторы апоптоза (цитокины), фосфолипид. Вот почему окисление фосфатидилсери- действующие каждый через свой собственный рецепна посредством АФК ведет к его появлению во внешнем тор. Кроме того, существуют антиапоптозные системы, слое плазматической мембраны. По-видимому, сущест- противостоящие проапоптозным системам. Среди них вует специальный рецептор, обнаруживающий фосфа- белки типа Bcl-2, тормозящие проапоптическую актидилсерин в наружном липидном слое. Предполагает- тивность Bax; уже упоминавшиеся ингибиторы каспаз ся, что этот рецептор, связав фосфатидилсерин, шлет (IAP); белок NFkB (nuclear factor kB), индуцируемый внутрь клетки сигнал апоптоза. посредством TNF. NFkB включает группу генов, среди которых есть те, которые кодируют супероксиддисмутазу и другие антиоксидантные и антиапоптозные белки.

“Принудительное самоубийство” клетки.

Роль лейкоцитов и TNF Все эти сложности отражают то очевидное обстоятельство, что для клетки решение покончить с собой Фосфатидилсерин играет ключевую роль в так называеесть крайняя мера, когда исчерпаны все другие возмом принудительном апоптозе, вызываемом определенможности предотвращения ее ошибочных действий.

ным типом лейкоцитов. Клетка с фосфатидилсерином во внешнем слое клеточной мембраны узнается этими Биологические функции апоптоза лейкоцитами, которые посылают ее в апоптоз. Один из апоптогенных механизмов, используемых лейкоцита- Перепроизводство АФК лишь одна из многочисленных причин клеточного самоубийства. То же явление ми, состоит в том, что лейкоциты начинают выделять в организм использует в процессе онтогенеза, чтобы измежклеточное пространство вблизи клетки-мишени бавиться от клеток, подлежащих ликвидации из-за тобелки перфорин и гранзимы. Перфорин проделывает отверстия во внешней мембране клетки-мишени. Гран- го, что они уже сделали свое дело. Также и во взрослом организме бездомные клетки, случайно оказавшиеся зимы входят в клетку и запускают в ней апоптоз.

вне своей ткани и потому ненужные, кончают с собой, Иной способ, используемый лейкоцитом для прибудучи лишены особых внеклеточных антиапоптичеснуждения клетки-мишени войти в апоптоз, состоит в ких белков, специфических для каждой ткани. На поее бомбардировке супероксидом, образующимся снаверхности клетки имеются антиапоптозные рецепторужи лейкоцита посредством специальной трансмембры, активирующиеся при связывании этих белков. По ранной дыхательной цепи плазматической мембраны.

существу белки, о которых идет речь, непрерывно поЭта цепь окисляет внутриклеточный NADPH, с котосылают клетке сигнал: “Живи дальше!” Исчезновение рого электроны переносятся на флавин и далее на осотакого сигнала дает преимущества проапоптозным сибый цитохром b, способный окисляться кислородом с стемам клетки над антиапоптозными, и клетка кончает выделением супероксида снаружи лейкоцита. Суперс собой в полном соответствии с самурайским законом.

оксид и другие образующиеся из него АФК окисляют фосфатидилсерин плазматической мембраны клетки- Среди сигналов к самоубийству клетки есть и тамишени, тем самым усиливая апоптозный сигнал, по- кие, что возникают при клеточных патологиях. Как уже отмечалось, появление митохондриальных белков в сылаемый клетке этим фосфолипидом.

цитозоле сигнализирует клетке о сильном повреждеДругой апоптогенный механизм включает секрении ее митохондрий. Недавно было показано, что акцию лейкоцитами фактора некроза опухолей (tumor тивация каспазы 12 специфична для дисфункции эндоnecrosis factor, TNF). TNF связывается с его рецептоплазматического ретикулума. Снижение уровня ATP в ром на внешней стороне плазматической мембраны клетке также воспринимается ею как повод уйти в клетки-мишени, что активирует сразу несколько паапоптоз.

раллельных путей запуска апоптоза. В одном из них происходит образование активной каспазы 8 из прокас- Апоптозом уничтожаются клетки иммунной систепазы 8. Каспаза 8 – протеаза, расщепляющая цитозоль- мы, образующие антитела к собственным белкам органый белок Bid с образованием его активной формы, низма. Апоптоз участвует в антивирусной защите и tBid (truncated Bid). tBid меняет конформацию другого борьбе со злокачественным перерождением. Появлебелка, Bax, вызывая образование проницаемого для ние поврежденной ДНК или денатурация белков также белков канала во внешней мембране митохондрий, что могут стать причиной клеточного самоубийства.

приводит к их выходу из межмембранного пространстПовреждение ядерной ДНК – наиболее трагичное ва в цитозоль.

событие для любой эукариотической клетки. У эукариРазнообразие путей АФК-зависимого апоптоза ил- от существует специальный белок р53, названный люстрирует рис. 3. Истинная картина, по всей вероят- стражем генома. Он отслеживает появление разрывов в СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №6, БИОЛОГ ИЯ Лейкоцит АФК TNF РВФС 13 14 Плазматическая мембрана 12 Каспаза NADH 15 tBid АФК KoQ ААА Цит. с Bax ППП O2 9 Митохондрия Цит. с Каспаза 9 Каспаза Апоптоз Рис. 3. Некоторые пути передачи апоптозных сигналов: 1–3 – митохондриальная дыхательная цепь; 4, 5 – образование АФК дыхательной цепью; 6, 7 – превращение АТР/АDР-антипортера (ААА) в пору (ППП) во внутренней митохондриальной мембране под действием АФК; 8 – выход цитохрома с, AIF и других проапоптозных белков (не показаны) из-за разрыва внешней мембраны митохондрий, произошедшего вследствие открытия ППП; 9–10 – активация каспазы 9 и далее каспазы 3 вследствие выхода цитохрома с; 11 – апоптоз под действием каспазы 3; 12 – окисление фосфатидилсерина (ФС) внутреннего фосфолипидного слоя плазматической мембраны клетки активными формами кислорода, продуцируемыми митохондриями; 13 – появление ФС и окисленного ФС (ФС0) во внешнем фосфолипидном слое плазматической мембраны; 14 – связывание ФС0 или ФС с рецептором внешнего фосфатидилсерина (РВФС), отслеживающим их появление во внешнем фосфолипидном слое;

15 – индукция апоптоза, включаемая комплексом РВФС • ФС; 16 – стимуляция проапоптозной активности лейкоцитов, отслеживающих появление ФС снаружи клетки-мишени. Эта стимуляция состоит: а) в продукции АФК дыхательной цепью плазматической мембраны лейкоцита (17), что приводит к дальнейшему окислению ФС в клетке-мишени (18), и б) в выделении TNF (19), активирующего соответствующий рецептор клетки-мишени (20); 21– 24 – цепь событий, ведущих к выходу митохондриальных белков без участия АФК; 25 – прямая активация каспазы 3 посредством каспазы ДНК и в ответ на это: 1) активирует гены, кодирую- ведет к снижению концентрации свободного hsp70 в щие те белки, которые обеспечивают репарацию ДНК, цитозоле. Снижение [hsp70] активирует апоптоз двумя 2) блокирует (если первое не помогает) синтез белков независимыми способами. Один из них обусловлен тем клеточного деления и 3) включает программу апоптоза, обстоятельством, что связывание hsp70 с Apaf-1 (стаесли количество повреждений ДНК превышает некий дия 3) блокирует запуск апоптоза цитохромом с. Очекритический уровень. Именно эта стратегия обусловли- видно, что денатурация белков должна активировать вает высокую степень консерватизма генома, абсолютно апоптоз из-за уменьшения концентрации свободного необходимую для сохранения достижений биологичес- hsp70 и как следствие – снятия блокады апоптозного кой эволюции. “Лучше умереть, чем жить с неправиль- пути, требующего Apaf-1.

ной ДНК” – вот важнейшее проявление самурайского Заключая этот раздел, можно сказать, что клетка принципа биологии.

уходит в апоптоз, если что-то случается с: а) ее ДНК Другой причиной апоптоза может быть денатура- (активируется проапоптический белок р53), б) белками ция клеточных белков. Известно, что белок теплового (связывается антиапоптозный белок hsp70) или в) лишока hsp70 (heat shock protein 70) участвует в ренатура- пидами (фосфатидилсерин появляется на внешней поции таких белков. При этом образуется комплекс “де- верхности плазматической мембраны). В любом из этих натурированный белок hsp70”, что с неизбежностью случаев реализуется один из механизмов апоптоза, СКУЛАЧЕВ В.П. ЯВЛЕНИЯ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ ФС Рецептор TNF ФС ФС БИОЛОГ ИЯ указанных на рис. 3, причем главный из них, по-види- также и клеток-соседей. Это должно быть особенно мому, описывается следующей цепью событий: важно для явлений запрограммированной смерти на сигнал самоубийства митоптоз апоптоз (3)1 надклеточных уровнях. Используя Н2О2 и NO, небольшие молекулы, легко проникающие через мембраны, можно осуществить элиминацию участков, зараженОРГАНОПТОЗ: ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ ных вирусом. Показано, что по крайней мере в некотоСАМОЛИКВИДАЦИЯ ОРГАНОВ рых случаях вирусных инфекций инфицированная Очевидно, что массовый апоптоз клеток, образующих клетка выделяет такие количества Н2О2 и NO, которых тот или иной орган, должен вести к самоликвидации хватает, чтобы послать в апоптоз как ее саму, так и блиэтого органа. Подобный процесс можно было бы нажайших соседей – вероятных кандидатов на заражезвать органоптозом. Рассмотрим для примера исчезноние. В результате вокруг зараженной клетки возникает вение хвоста головастика, превращающегося в лягушку.

мертвая зона, что препятствует распространению инМеханизм этого явления был недавно изучен японфекции.

скими авторами. Исследовалось действие тироксина, гормона, который у головастика вызывает регрессию ЛИТЕРАТУРА хвоста. К отрезанным хвостам, переживающим в специальной среде, добавляли тироксин и наблюдали в ча- 1. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 3. С. 4–16.

совой шкале времени укорочение хвостов. Как оказалось, тироксин включает следующую цепь событий:

2. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики // Там же. 1997. № 1.

С. 9–14.

тироксин индукция NO-синтазы [NO] 3. Скулачев В.П. Альтернативные функции клеточного дыха инактивация каталазы и глутатионпероксидазы ния // Там же. 1998. № 8. С. 2–7.

посредством NO [H2O2] апоптоз (3) 4. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Там же.

1999. № 9. С. 1–7.

Помимо процессов, указанных в уравнении (3), NO, по-видимому, может вызывать апоптоз, реагируя с O•- 5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Там же. 2000. Т. 6, № 12. С. 13–19.

с образованием пероксинитрита (ONOO- ), весьма агрессивной формы АФК.

6. Агол В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки // Там же. 1996. № 6. С. 20–24.

Есть основания полагать, что в случаях такого рода Н2О2 и NO действуют в качестве медиаторов апоптоза не только внутри той клетки, где они образовались, но Рецензент статьи Ю.А. Владимиров Этот гипотетический механизм был предложен нами в 1998 го* * * ду, а в марте 2001 года появилась публикация А.М. Толковски и сотрудников из Кембриджа. Авторы затормозили переход Владимир Петрович Скулачев, директор Института митоптоза в апоптоз посредством вещества – ингибитора кафизико-химической биологии им. А.Н. Белозерского спаз. В результате оказался выключенным главный апоптозМГУ, доктор биологических наук, профессор, действиный каскад, так что клетка некоторое время оставалась жива тельный член Российской академии наук, лауреат Гонесмотря на смертоносный сигнал (в этом случае сигналом служило исключение из среды роста белка – ростового фак- сударственной премии СССР, премии им. А.Н. Баха тора). Спустя три дня в клетках не осталось ни одной митоПрезидиума АН СССР, почетный профессор МГУ. Осхондрии, причем исчезли как митохондриальные белки, так нователь отечественной школы энергетики биологии ДНК. При этом клеточное ядро, эндоплазматическая сеть и ческих мембран. Автор фундаментальных работ по другие внутриклеточные структуры не изменились. Спустя энергетике клетки, более 350 статей в российских и еще несколько дней клетки все же погибли, вероятно из-за международных журналах, шести монографий и однодействия других механизмов самоубийства, не требующих участия каспаз. го учебника.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №6,

Pages:     | 1 ||






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.