WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
БИОЛОГ ИЯ БИОЛОГ ИЯ ЯВЛЕНИЯ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ Митохондрии, клетки и органы:

роль активных форм кислорода В. П. СКУЛАЧЕВ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова ВВЕДЕНИЕ THE PROGRAMMED DEATH PHENOMENA Общепринято, что дыхание клеток, то есть окисление пищевых продуктов кислородом, служит основным меMitochondria, cells and organs:

ханизмом энергообеспечения человека, животных, аэrole of reactive oxygen species робных бактерий, а также растений в темновой период суток. Однако, как и большинство других биохимичесV. P. SKULACHEV ких процессов, дыхание полифункционально, выполняя также и некоторые другие биологические функции Living cells incorporate suicidal mechanisms [1–4]. Пожалуй, самой поразительной среди них явля(apoptosis). Recent studies suggest that such ется одноэлектронное или двухэлектронное восстановmechanisms are the feature of life phenomena, ление кислорода соответственно до супероксида (O•- ) 2 both at the subcellular level (suicide of mito- или перекиси водорода. По существу такое дыхание есть механизм образования весьма токсичных активных chondriae, or mitoptosis) and at the supracelформ кислорода (АФК). O•- и Н2О2 – предшественники 2 lular level (self-elimination of organs during радикала гидроксила (ОН•), сильнейшего окислителя, embryo development, or organoptosis, occurразрушающего любое вещество живой клетки, включая ring at embryogenesis). In all these cases, самое ценное – ДНК [5]. Образование АФК, как выяснилось, тонко регулируемый организмом процесс. Это reactive oxygen species play an important role.

обстоятельство практически исключает возможность того, что АФК есть просто неизбежное зло, расплата за Живые клетки располагают механизмами аэробный тип энергетики [5].

самоубийства (явление апоптоза). Новейшие исследования позволяют полагать, МИТОПТОЗ – ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ что такие механизмы присущи также явлеСМЕРТЬ МИТОХОНДРИЙ ниям жизни как на субклеточном уровне Митохондрия, главная дышащая органелла клетки, со(самоликвидация митохондрий, или митопдержит большое количество активных ферментов и котоз), так и на надклеточном уровне (само- ферментов – переносчиков электронов в дыхательной цепи [1–4]. Окислительно-восстановительный потенликвидация органов при эмбриональном циал тех из них, что образуют начальные и средние учаразвитии, или органоптоз). Во всех этих стки цепи, часто оказывается отрицательнее, чем - 0,3 В случаях большую роль играют активные (потенциал пары О2/ O•- ). Это значит, что случайное формы кислорода.

взаимодействие данных переносчиков электронов с Оможет привести к одноэлектронному восстановлению О2 до супероксида O•-. Живая клетка принимает меры, чтобы поставить под свой контроль это событие, а если www.issep.rssi.ru оно все же произошло, то не допустить образования ОН•, наиболее токсической формы АФК.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №6, Скулачев В.П., © БИОЛОГ ИЯ Первые линии обороны митохондрий от АФК вием супероксиддисмутазы, локализованной внутри митохондрии, то есть в митохондриальном матриксе.

Митохондрии располагают глубоко эшелонированной системой защиты от АФК, включающей следующие ли- 4. Утилизация Н2О2 в матриксе митохондриальными глутатионпероксидазой (окисляет глутатион перекисью нии обороны.

водорода) и каталазой (превращает Н2О2 в Н2О и О2).

1. Поглощение О2 очень активной цитохромоксидазой, ферментом, обладающим удивительной способно- 5. Удаление АФК посредством токоферола, KoQH2, стью с высокой скоростью переносить четыре электро- аскорбата и других низкомолекулярных антиоксиданна на О2 с образованием безобидного продукта – Н2О тов, непосредственно реагирующих с АФК. Благодаря даже при очень низкой концентрации О2. Тем самым (4) и (5) митохондрии избавляются от АФК, выделивконцентрация О2 в митохондриях может поддерживать- шихся в матрикс (рис. 1).

ся на безопасно низком уровне, когда паразитные процессы одноэлектронного восстановления О2 дыхательСледующие оборонительные рубежи ными переносчиками лимитируются уровнем О2 [1–4].

Если концентрация АФК в митохондриях продолжает 2. Реокисление O•- в О2 под действием окисленнонарастать несмотря на действие перечисленных выше го цитохрома с, десорбированного в межмембранное механизмов, то клетка предпринимает более радикальпространство митохондрий с внешней поверхности внуные меры.

тренней митохондриальной мембраны.

1. Под действием АФК в АТР/АDP-антипортере, 3. Превращение O•-, не проникающего через мембелке внутренней мембраны митохондрий, происходит брану, в проникающую перекись водорода под дейстокисление SH-группы Сys-56, что приводит к превращению этого переносчика адениннуклеотидов в неспеЦитозоль цифический канал, проницаемый для любых низкобрана ми молекулярных веществ. По-английски данный канал анное пр получил название “permeability transition pore” (PTP),. с O• что в переводе означает “пора, вызывающая переход O- O2 O(мембраны митохондрий) в состояние высокой прониЦит. с KoQ 1 цаемости” (ППП). Возникновение таких пор ведет к O2 S Матрикс нарушению осмотического баланса между матриксом и межмембранным пространством митохондрий. В обычS • NADH O2 Oных условиях этот баланс поддерживается в основном SH ионами K+ и Cl-. С открытием пор во внутренней мем H2O H2O6 SH бране она становится проницаемой для этих ионов.

Теперь уже только высокомолекулярные соединения Рис. 1. Дыхательная цепь (толстые стрелки) и анти- (прежде всего белки), для которых мембрана по-прежоксидантные системы митохондрии: 1 – окисление нему непроницаема, обусловливают осмотическое давNADH посредством KoQ под действием фермента ление. Поскольку в матриксе белков гораздо больше, NADH-KoQ-редуктазы и сопутствующее образовачем в межмембранном пространстве, вода начинает ние супероксида ( O•- ) из О2; 2 – окисление восстапоступать в матрикс, стремясь разбавить находящийся новленного KoQ цитохромом с, катализируемое там белковый раствор. В результате матрикс набухает, KoQH2-цитохром с-редуктазой, и сопутствующее гребни (складки) внутренней мембраны расправляютобразование O•- из О2; 3 – окисление восстановся, а внешняя мембрана, площадь которой меньше плоленного цитохрома с кислородом под действием щади внутренней мембраны, разрывается. При этом цитохромоксидазы; 4 – реокисление O•- в О2 повсе белки, растворенные в межмембранном пространсредством цитохрома с, десорбированного в межстве, и среди них цитохром с, выплескиваются в цитомембранное пространство митохондрии; 5 – презоль (рис. 2).

вращение O•- в Н2О2, катализируемое супероксиддисмутазой; 6 – расщепление Н2О2 на Н2О и О2 под Выход из митохондрий цитохрома с приводит к модействием каталазы; 7 – превращение восстановбилизации следующих рубежей антиоксидантной заSH щиты клетки.

ленного глутатиона в окисленный глутатиSH 2. Оказавшись вне митохондрий, цитохром с полуS он с использованием Н2О2 под действием глучает возможность удалять O•- из цитозоля, превращая S татионпероксидазы его в О2.

СКУЛАЧЕВ В.П. ЯВЛЕНИЯ ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ т ох ем о м н я д я ри н и ш е н В о ст бр р м а е н м с т ж в е о М т и Ц В н у т р е H н O н м я е я м б р а м н и а т ох о н дри и БИОЛОГ ИЯ Самоубийство митохондрий (митоптоз):

C ППП C C последний рубеж антиоксидантной защиты Цитохром c C C C митохондриальной популяции C C Если не сработали также и дополнительные защитные C C C АФК меры, перечисленные в предыдущем разделе, и митоC хондрия продолжает образовывать большие количества C АФК, то она обречена на гибель путем самоликвидации. Дело в том, что митохондрия с открытыми порами, C подобно кораблю, где открыты кингстоны, не может C существовать сколько-нибудь длительное время. В Другие белки таких условиях полностью исчезает (трансмембранная разность электрических потенциалов), что делает невозможным импорт митохондрией белков-предшеРис. 2. Открытие поры (ППП) во внутренней мембране митохондрий под действием АФК приводит к ственников, синтезируемых в цитозоле, поскольку один набуханию митохондриального матрикса, разрыву из этапов этого процесса представляет собой электровнешней митохондриальной мембраны и выходу цифоретическое перемещение положительно заряженной тохрома с, а также других проапоптозных белков лидерной последовательности белка из цитозоля в ма(красные эллипсы и кружки), из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль. Синие точ- трикс, заряженный отрицательно.

ки – низкомолекулярные вещества, обусловливаюПримечательно, что гибель митохондрии, образущие осмотический баланс между матриксом и межмембранным пространством при закрытых порах ющей избыток АФК, не требует никаких белков, кроме тех, что уже есть в самих митохондриях. Создается впечатление, что митохондрия, не справившаяся с пробле3. Кроме того, цитохром с может окислить цитомой детоксикации собственных АФК, кончает с собой, хром b5, локализованный на внешней поверхности чтобы избавить клетку от возможных неприятностей.

внешней мембраны митохондрий и мембраны эндоИными словами, длительное открытие ППП не что плазматического ретикулума в таких тканях, как пеиное, как самоубийство митохондрии, ставшей опасчень, почки, и некоторых других. В результате происной для клетки. Таким образом, может поддерживаться ходит перенос электронов в обход начальных и средних чистота популяции митохондрий в клетке.

участков дыхательной цепи, то есть как раз тех мест, где По аналогии с апоптозом, то есть запрограммивозможно образование супероксида (уравнения (1), (2)):

рованной смертью клетки, я назвал это явление митоптозом.

Основная дыхательная цепь: NADH NADH-KoQ-редуктаза KoQ Митоптоз как частный случай KoQ-цитохром с редуктаза цитохром с “самурайского” закона биологии цитохромоксидаза О2 (1) Правомерен вопрос, не слишком ли дорого обходится Путь через цитохром b5: NADH клетке защитный механизм, требующий самоликвида цитохром b5-редуктаза цитохром bции ее важнейших органелл. По-видимому, здесь мы цитохром с цитохромоксидаза О2 (2) должны учитывать два обстоятельства. Во-первых, митоптоз есть последний эшелон обороны митохондрий 4. По нашим данным, внемитохондриальный циот АФК, включающийся только в тех случаях, когда все тохром с может каким-то способом выключить генера- предшествующие линии антиоксидантной защиты окацию O•- при обратном переносе электронов в началь- зались недостаточными. Во-вторых, есть все основаном участке дыхательной цепи (KoQH2 NAD+), то ния считать, что клетка может идти на самые серьезные есть там, где образуется дыхательной цепью главная жертвы в тех случаях, когда под угрозой оказывается ее масса супероксида. Предполагается, что на внешней геном. Известно, что именно атака ДНК активными поверхности внешней митохондриальной мембраны формами кислорода служит главной причиной поврежсуществует некий рецептор цитохрома с, который по- дения генетического аппарата. Нет сомнений, что засылает сигнал на NADH-KoQ-редуктазу внутренней щита ДНК представляет собой важнейший приоритет мембраны, запрещающий этому ферменту восстанав- для любого организма. Ведь нарушение генетической ливать кислород в условиях обратного переноса элек- программы, создание которой потребовало миллиартронов. ды лет, может привести к абсолютно необратимым и СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №6, БИОЛОГ ИЯ трагическим последствиям не только для клетки, но и ведет к смерти клетки и гидролизу ее белков и нуклеидля организма, популяции и даже вида. новых кислот до аминокислот и нуклеотидов. Smac, еще один проапоптический белок межмембранного проВот почему, когда возникает серьезный риск потестранства, связывается с ингибиторами белков, актири интактности ДНК, вступает в действие жестокий вирующих апоптоз (IAP). Белки типа IAP тормозят капринцип, который я определил как “самурайский закон спазы 3, 9 и некоторые другие.

биологии”: “Лучше умереть, чем ошибиться”. Закон этот означает, что любая достаточно сложная биологи- Приняв во внимание изложенное выше, можно ческая система (от органеллы и выше) всегда готова к представить себе следующий сценарий событий, присамоликвидации. Она кончает с собой, если становит- званных защитить организм от АФК, генерируемых ся опасной для самого существования живой системы, митохондриями. Образовавшись в митохондриях, АФК занимающей более высокую ступень в иерархии орга- вызывают открытие ППП и как следствие – выход цинизации жизни.

тохрома с в цитозоль, что немедленно включает дополнительные антиоксидантные механизмы, а затем миЕсть основания полагать, что данный принцип истоптоз. Если в митоптоз уходит лишь небольшая часть пользуется живыми системами в целях защиты не тольвнутриклеточной популяции митохондрий, концентрако ДНК, но и других программ высокой степени сложции цитохрома с и других митохондриальных проапопности, как, например, тех, что определяют поведение тических белков в цитозоле не достигают значений, невысших организмов.

обходимых, чтобы активировать апоптоз. Если же все больше и больше митохондрий становятся суперпроАПОПТОЗ – ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ дуцентами АФК и “открывают кингстоны”, эти конСМЕРТЬ КЛЕТКИ центрации возрастают и начинается апоптоз клетки, содержащей много дефектных митохондрий. В резульМассовый митоптоз ведет к апоптозу тате происходит очистка ткани от клеток, митохондрии Как уже отмечалось выше, АФК вызывают открытие которых образуют слишком много АФК.

пор во внутренней митохондриальной мембране, наСледует подчеркнуть, что дисфункция митохондбухание матрикса и разрыв внешней мембраны миторий уже сама по себе может вызвать гибель клетки, есхондрий с освобождением белков межмембранного ли эта клетка поддерживает свою энергетику за счет пространства в цитозоль. Среди этих белков помимо АТР, образуемого при дыхании. Однако апоптоз, вызыцитохрома с обнаружены: 1) фактор, индуцирующий ваемый смертоносными белками межмембранного проапоптоз (apoptosis – inducing factor, AIF), 2) второй мистранства, активируется гораздо раньше, чем происхотохондриальный фактор, активирующий апоптоз (seдит истощение внутриклеточного ATP. Более того, dATP, cond mitochondrial apoptosis – activating factor, Smac) и находящийся в равновесии с ATP, необходим для вклю3) прокаспаза 9 (см. ниже). Все эти белки так или иначе чения апоптоза.

участвуют в реализации сигнала запрограммированной Создается впечатление, что появление больших космерти клетки (апоптоза).

личеств цитохрома с и других митохондриальных белМеханизм включения апоптоза посредством AIF ков в цитозоле служит для клетки сигналом глубокого состоит в активации нуклеазы, расщепляющей ядернеблагополучия ее митохондрий. Такая клетка кончает ную ДНК. Самоубийство клетки, опосредованное цис собой, следуя жестокому самурайскому закону.

тохромом с, происходит иным, более сложным образом.

Цитохром с, вышедший из митохондрии в цитозоль, Зловещая роль фосфатидилсерина связывается с цитозольным белком, названным “первый фактор, активирующий апоптоз” (Apaf-1). С Apaf-Показано, что клетку можно послать в апоптоз посредсвязываются также дезоксиАТР (dATP) и несколько моством как тех АФК, которые генерируются ее митохондлекул прокаспазы 9 (неактивного предшественника кариями, так и АФК, поступающих извне. В последнем спазы 9, особого фермента-протеазы). После образоваслучае важную роль играет фосфолипид фосфатидилния комплекса прокаспаза 9 расщепляется на каспазу серин внешней (плазматической) мембраны клетки.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.