WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


ХИМИЯ ХИМИЯ ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ М. В. ЛИВАНЦОВ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова ВВЕДЕНИЕ PROTECTIVE GROUPS Для избирательной модификации отдельных функциоIN ORGANIC SYNTHESIS нальных групп в сложных молекулах часто прибегают к использованию метода защитных групп. Суть метода M. V. LIVANTSOV заключается во временном обратимом блокировании (защите) тех функциональных групп, которые необхоA brief overview of basic protective groups is димо сохранить при проведении запланированных хиpresented, and the principles of their use in мических превращений по другим частям молекулы.

При этом реализуется следующая цепочка химических organic synthesis are shown with the help of превращений: 1) введение защитной группы (protecting concrete examples.

group P) в исходный субстрат S; 2) реакция между защищенным субстратом PS и используемым реагентом Дан краткий обзор основных защитных Y; 3) последующее удаление блокирующей группы P и групп и на конкретных примерах обсуждеобразование продукта SY.

ны принципы их использования в тонком Y органическом синтезе.

P + S PS PSY SY + P 1 2 3 Метод защитных групп позволяет также снять вопрос о селективности основной реакции. Задача существенно упрощается и сводится к более простой проблеме – к селективному введению и удалению защитных групп.

Рассмотрим только наиболее часто применяемые защитные группы и обсудим основные принципы их использования для защиты функциональных групп.

Более подробные сведения о типах защитных групп можно найти в монографиях [1–4].

ЗАЩИТА СПИРТОВ И ГЛИКОЛЕВЫХ СИСТЕМ При проведении запланированных превращений полифункциональной молекулы могут происходить нежелательные процессы с участием гидроксильных групп:

ацилирование, алкилирование, окисление, замещение или дегидратация. Метод защитных групп позволяет исключить эти процессы и сохранить гидроксильную группу. Один из наиболее эффективных и распространенных методов защиты гидроксильной группы в спирwww.issep.rssi.ru тах или гликолевых системах заключается в их переводе в простые эфиры или ацетали (кетали).

ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ Ливанцов М.В., © ХИМИЯ Простые эфиры силильная (TMS) и трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) защитные группы.

Наиболее часто используют бензильную, трифенилметильную (тритильную) или силильную защиты спиртоTMS-защита очень лабильна и легко удаляется гидвых гидроксильных групп.

ролизом или алкоголизом в мягких условиях:

Бензиловые эфиры. Бензильная защита вводится в CH2OH молекулу спирта действием хлористого или бромистого бензила в присутствии неорганических оснований. Она OH Me3SiClизб O индифферентна к действию металлоорганических соPy единений, многих окислителей и восстановителей, усOH OCHтойчива в щелочной и слабокислой средах, но легко расOH щепляется в условиях каталитического гидрогенолиза:

CH2OTMS CH2OH 1) NaH HO(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2 2) PhCHBr OTMS OTMS K2CO3, MeOH, 0° C O O CH- Me3SiOCH1) O3 2) (CH)2S OTMS OCH3 OTMS OCHPhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2 - CH3C(O)CH OTMS OTMS CHTMS = Me3Si 1) CH3Li PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHO Для избирательной защиты первичных гидроксиль2) H3O+ ных групп широко используют гидролитически стабильCHную объемную трет-бутилдиметилсилильную группу 1) H2, Pd, 20° C (TBDMS). Эта защитная группа селективно удаляется PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHCH3 - PhCHпри действии фторид-иона в среде органического расCH3 OH творителя:

HO(CH2)2CH(CH2)2CHCHt-BuMeSiCl HO(CH2)2C CH CH3 OH Py MeLi, ТГФ Трифенилметиловые эфиры. Трифенилметильная TBDMSO(CH2)2C CH - CH(тритильная) группа широко используется для избира1) CH3CHO тельной защиты пространственно более доступных перTBDMSO(CH2)2C CLi вичных гидроксильных центров в полиспиртах. Она 2) H2O легко вводится в молекулу спирта действием трифенилH2, Pd/BaSO TBDMSO(CH2)2C CCHCHметилхлорида в присутствии органических оснований, устойчива в щелочной среде и защищает гидроксильOH ную группу от действия нуклеофильных реагентов. УдаTBDMSO(CH2)2 CH(OH)CHляют тритильную защиту кислотным гидролизом:

н-Bu4N+F- /ТГФ, 0° C C C CH2OH CH2OTr HH OH OH TrCl/Py (CH3CO)2O O O HO(CH2)2 CH(OH)CHC C ZnClH H OH OH OH OH OH OH TBDMS = t-BuMe2Si CH2OTr CH2OH OAc OAc Ацетали и кетали 80% CH3COOH O O t° C Один из лучших традиционных методов защиты OAc OAc OAc OAc гидроксильных групп – перевод спиртов в тетрагидроOAc OAc пирановые эфиры.

Tr = Ph3C; Py = C5H5N; Ac = CH3CO Тетрагидропирановые эфиры. ТетрагидропиранильТриалкилсилиловые эфиры. В синтетической прак- ная защита хорошо работает в нейтральной и щелочной тике наибольшее распространение нашли триметил- средах, индифферентна к действию нуклеофильных СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №5, ХИМИЯ реагентов, легко снимается кислотным гидролизом в Кроме того, бензилиденовая защита может быть селекмягких условиях: тивно удалена методом каталитического гидрогенолиза:

O OH H2, Pd/C O Mg, Et2O BzO CHPh BzO - PhCHCH3CH(CH2)3Cl CH3CH(CH2)3Cl H+ O OH OH OTHP Bz = PhCO 1) COCH3CH(CH2)3MgCl CH3CH(CH2)3COOH Циклические ацетальные защитные группировки ус2) H3O+ тойчивы в нейтральной и щелочной среде, индиффеOTHP OH рентны к действию окислителей. В качестве примера приведем синтез D-треозы из D-арабита:

THP = O CH2OH CH2O HO H HO H Существенный недостаток THP-защиты состоит в CHPh PhCHO, H+ Pb(OAc) H OH H O том, что она не различает первичные, вторичные и тре- HCHO H OH H OH тичные гидроксильные группы.

CH2OH CH2OH На практике часто возникает потребность в субстратах, избирательно защищенных по вторичным или D-Арабит третичным гидроксильным группам в присутствии боCH2O CHO лее реакционноспособного первичного гидроксила. Эта H3O+ HO H HO H CHPh проблема решается следующим образом:



H O - PhCHO H OH CHO CH2OH OH O D-Треоза TBDMSO(CH2)2 CHCH3 H+ Изопропилиденовые кетали. Среди циклических C C ацетальных (кетальных) методов защиты двух гидроHH ксильных групп в гликолевых системах наибольшую OTHP ценность представляет изопропилиденовая защита.

н-Bu4N+F- /ТГФ, 0° C TBDMSO(CH2)2 CHCHHO C C OH HO Me2C=O HH O ZnClOH OTHP OH HO(CH2)2 CHCHC C O Me2C H H OH O NaOH, (MeO)SOO Этилиденовые и бензилиденовые ацетали. Циклические ацетальные защитные группировки – этилиденоO CMeвая и бензилиденовая – широко используются в химии O сахаров и гликозидов для защиты сразу двух гидроO ксильных центров. Эти защитные группировки вводятMe2C OCHO ся действием на субстрат соответствующих альдегидов O pH 2,или их ацеталей (обменная реакция) в присутствии Нагревание O кислотных катализаторов и легко удаляются гидролиCMeO зом в кислой среде:

HO CH2OH OCHOCHHO OH OH O RCHO, H+ O RCH O OH OH OH OCH3 O OCHOH OH Изопропилиденовая защита обладает существенными R = CH3, Ph преимуществами перед этилиденовой и бензилиденовой ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ ХИМИЯ ацетальными защитными группами: а) ее введение не Более удобны в работе циклические ацетали. Во-перприводит к возникновению в защищаемой молекуле вых, они менее лабильны, а во-вторых, они более полно нового хирального центра и образованию диастереоме- образуются в условиях равновесной реакции ацетализаров; б) она менее лабильна по сравнению с ацетальны- ции карбонильной группы, что позволяет проводить ми группировками и условия ее удаления можно широ- многие дальнейшие превращения молекулы без предко варьировать в зависимости от строения защищаемых варительного выделения ацеталей в чистом виде.

центров. Эта особенность изопропилиденовой защиты 1,3-Диоксолановая защита. 1,3-Диоксолановая заиногда позволяет селективно удалить одну из нескольщитная группа вводится действием на карбонильные ких защитных групп этого типа, имеющихся в молекуле:

соединения этиленгликоля в присутствии кислотных катализаторов, удаляется кислотным гидролизом:

O HO Me2C pH 3, 20° C OH OH O HO CHO O O (CH2OH)2, H+ O O CMe2 CMeO O CH2CH CHЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ O O CH На практике наиболее распространен ацетальный (кетальный) метод защиты карбонильной группы.

1) O3; 2) MeS Ацетали (кетали). Ацетальная защитная группа - HCHO CH2CH CHустойчива в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию окислителей и нуклеофильных O O реагентов. Вводится защитная группа действием на CH CHO карбонильные соединения спиртов или ортоэфиров в присутствии кислотных катализаторов, а удаляется кисH3O+ лотным гидролизом:

CH2CHO CH2CHO O CH3OH, H+ Возможности ацетального метода защиты карбоC CH2 COOCHнильной группы были существенно расширены с H использованием серных аналогов этиленгликоля – CH3O 1) 2CH3MgBr 2-меркаптоэтанола (1,3-оксатиолановая защита) и CH CH2 COOCH3 2) H3O+ 1,2-димеркаптоэтана (1,3-дитиолановая защита).

CH3O 1,3-Оксатиолановая защита. В отличие от 1,3-диокCHсолановой 1,3-оксатиолановая защита селективно удаO ляется в нейтральной или слабощелочной среде под C CH2 C CHдействием никеля Ренея – эффективного десульфируH OH ющего реагента:

O O EtOH, HClгаз Cl CH2 CH2 C CHO CH HS(CH2)2OH, H+ 1) EtMgBr H S 2) H3O+ NC NC OEt KOH, ROH Cl CH2CH2CH O CH OEt Ni Ренея S OEt - CH2=CH2; - S KMnO4, H2O CH3CH2C CH2 CH CH pH 7, 0° C O OEt CHO OEt O H3O+ HO CH2 CH CH HO CH2 CH C CH3CH2C H OH OEt OH O СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №5, ХИМИЯ 1,3-Дитиолановая защита. Селективное удаление Таким образом, 1,3-дитиановая защита позволяет не 1,3-дитиолановой защиты достигается использовани- только сохранить карбонильный центр молекулы, но и ем солей ртути (II) в различных растворителях: изменить его окружение.

SH OH ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ S SH, H+ OH, H+ CH3C(CH2)3CHO CH3C(CH2)3CH Наиболее простым способом защиты карбоксильной группы является ее перевод в сложноэфирную группу.

S O O Метиловые и этиловые сложные эфиры. Метильную CH3OH - H2O, HgClи этильную сложноэфирные защитные группировки S O O O O - CH2=CH2, - HgS широко используют при проведении реакций конденCH3C(CH2)3CH CH3C(CH2)3CHO сации и С-алкилирования. Удаляются эти защитные S группировки в условиях жесткого кислотного или щеПоследний пример демонстрирует возможность защи- лочного гидролиза:

ты менее активной кетонной группы в присутствии EtONa, EtOH PhCOOEt + CH3COOEt более активной альдегидной группы. Использование 1) NaH 1,3-дитиолановой защиты позволяет решить еще одну PhC(O)CH2COOEt важную синтетическую проблему – проблему полного 2) PhCHCl восстановления карбонильной группы в нейтральной H3O+, t° C PhC(O)CHCOOEt PhC(O)CH2CH2Ph среде, когда обычные методы восстановления непри- EtOH, - COгодны.

CH2Ph CH3 SH 1) NaH CH2(COOEt)2 2) CH2=CHCH2Cl SH, ZnClH3O+, t° C O CH2=CHCH2CH(COOEt)2 - EtOH, - COCH3 CHCH2=CH(CH2)2COOH H2/Ni Рене я, EtOH S трет-Бутиловые эфиры. трет-Бутильная сложно- CH2=CH2, - H2S эфирная группировка устойчива к действию основаS ний, но легко удаляется ацидолизом в мягких условиях.

В заключение рассмотрим еще один интересный тип Эту защитную группу используют в случаях, когда циклических 1,3-дитиоацетальных систем – 1,3-динельзя проводить щелочной гидролиз:





тианы.

NaH 1,3-Дитиановая защита. В отличие от других цик- O2N COCl + PhCH2CH(COOBu-t)лических ацетальных систем 1,3-дитиан и 2-алкилзаO мещенные дитианы легко депротонируются под дейстCH3 SO3H, PhH, t° C вием сильных оснований с образованием стабильных O2N C C(COOBu-t)2 - 2CH2=C(CH3)2, - 2COкарбанионов, которые можно препаративно алкилироCH2Ph вать или ацилировать (дитиановый синтез):

O 1) н-BuLi, ТГФ, - 78° C; 2) PhCHCl O2N C CH2CH2Ph S S H H Бензиловые эфиры. Основное достоинство бензильной сложноэфирной защиты – возможность ее се1) BuLi, ТГФ, - 78° C; 2) PhCOCl лективного удаления каталитическим гидрогенолизом:

S S CH2COOCH2Ph H CH2Ph CH2=C(CH3)2, H+ H O H3N+ COOCH3OH - H2O, HgClPhCH2 C C Ph S S CH2COOCH2Ph CH2COOH2/Pd O PhC CH2Ph H H - PhCHH3N+ COOBu-t H3N+ COOBu-t O ЛИВАНЦОВ М.В. ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ ХИМИЯ Триметилсилиловые эфиры. Триметилсилиловые вации карбоксильной группы можно также использоэфиры легко образуются при взаимодействии карбоновать хлористый тионил и дициклогексилкарбодиимид.

вых кислот с триметилхлорсиланом в присутствии органического основания. Это самая лабильная сложноЗащита карбоксигруппы аминокомпоненты эфирная защитная группа, ее удаляют гидролизом или алкоголизом в нейтральной среде при комнатной темЗащита карбоксигруппы в пептидном синтезе допературе.

стигается ее превращением в сложноэфирную группу (см. предыдущий раздел).

ЗАЩИТА АМИННЫХ NH2- И NHR-ГРУПП Актуальность защиты NH2- и NHR-аминных центH+ + ров обусловлена их высокой основностью и нуклеоNH3CHCOO- + EtOH NH2CHCOOEt + H2O фильностью, а также их чувствительностью к окислеCH3 CHнию. В литературе имеется множество примеров защиты N–H-связей в разных областях современной органической химии.

Образование амидной связи Защита N–H-связей в аминокислотах.

PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt + Пептидный синтез Стратегическая цель пептидного синтеза – обеспече- + NH2CHCOOEt - CO2, - EtOH ние определенной последовательности аминокислотCHных остатков в молекуле пептида. Эта цель достигается использованием на определенных этапах пептидного PhCH2OC(O)NHCH2 CONH CHCOOEt синтеза защиты одних и активации других функциоАмидная связь CHнальных групп. Классический подход к синтезу пептидов проиллюстрируем на примере получения дипептиУдаление защитных групп. Защиты амино- и карда глицилаланина.

боксигрупп подбирают таким образом, чтобы они могЗащита аминогруппы карбоксикомпоненты ли селективно отщепляться независимо одна от дру+ гой, что позволит наращивать пептид с любого конца:

1) H2O, HONH3CH2COO- + PhCH2OC(O)Cl 2) H2O+ H2/Pd PhCH2OC(O)NHCH2CONHCHCOOEt - CO2, - PhCHPhCH2OC(O)NHCH2COOH CHN-защищенный глицин 1) H2O, HO- ; 2) H3O+ В данном случае использована бензилоксикарбонильNH2CH2CONHCHCOOEt ная защитная группа (карбобензоксигруппа). Кроме - EtOH карбобензоксигруппы для защиты аминогруппы в ами- CHнокислотах широко используется трет-бутоксикарбо+ нильная группа, которая селективно удаляется действи- NH3CH2CONHCHCOOем трифторуксусной кислоты или хлористого водорода CHв подходящем растворителе:

+ Классический синтез полипептидов включает ог(CH3)3COC(O)N3 + H3NCH2COO- - HNромное число экспериментальных операций, в том числе операций по выделению и очистке продуктов на (CH3)3COC(O)NHCH2COOH каждой стадии. В настоящее время для синтеза полипептидов используют более совершенные методы [4].

Активация карбоксигруппы PhCH2OC(O)NHCH2COOH + ClCOOEt Защита NH-связей в алифатических - HCl и ароматических аминах PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt В синтетической практике довольно часто аминогрупПри этом карбоксикомпонента превращается в более реакционноспособный смешанный ангидрид. Для акти- пы защищают ацилированием:

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №5, ХИМИЯ CHCH2NH2 (CH3CO)2O Последняя схема представляет собой один из методов синтеза сульфаниламида (белого стрептоцида), лекарCH- CH3COOH ства антимикробного действия.

CHCH2NHC(O)CH3 HNOЗАКЛЮЧЕНИЕ CHМногообразие структурных типов защитных групп, CHCH2NHC(O)CH3 1) H3O+, t° C простота методов их селективного введения или удаления сделали метод защитных групп важным инструменCH2) HO-, H2O O2N том тонкого органического синтеза. Метод защитных групп находит широкое применение во многих обласCHCH2NHтях современной органической химии, но наиболее ярCH3 ко ценность этого метода прослеживается, пожалуй, в O2N области пептидного синтеза.

В случае ароматических аминов дезактивация амиЛИТЕРАТУРА ногруппы ацилированием не только защищает ее от 1. Защитные группы в органической химии / Под ред.

окисления, но и позволяет контролировать степень и Дж. Мак-Оми. М.: Мир, 1976. 386 с.

селективность электрофильного замещения. Большин2. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. М.: Наука, ство реакций электрофильного замещения в ацетани- 1987. 304 с.

3. Kocienski P.J. Protecting Groups. Stuttgart: Thieme, 1994. 275 p.

лиде протекает по пара-положению бензольного ядра:

4. Greene T.W. Protective Groups in Organic Synthesis. N.Y.: John Wiley and Sons, 1981. 349 p.

NHC(O)CH3 NHC(O)CH5. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.:

2ClSO3H NHМедицина, 1991. 527 с.

- H2SO4, - HCl - NH4Cl Рецензент статьи Г.В. Лисичкин SO2Cl * * * NHC(O)CH3 NHМихаил Васильевич Ливанцов, кандидат химических 1) H3O+ наук, доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ. Область научных интересов – хи2) HO-, H2O мия кремний- и фосфорорганических соединений. АвSO2NH2 SO2NHтор более 160 публикаций и 38 изобретений.











© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.