WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
БИОЛОГ ИЯ БИОЛОГ ИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И МОЗГ А. А. БОЛДЫРЕВ Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова Стресс – это состояние организма, характеризующееся выработкой адаптационных реакций OXIDATIVE STRESS в ответ на неблагоприятные факторы среды.

AND BRAIN Ганс Селье А. А. BOLDYREV ВВЕДЕНИЕ Аэробные организмы нуждаются в кислороде для своей We examine the major sources of free radicals жизнедеятельности. Однако повышение концентрации formation in excitable tissues, which takes О2 в среде выше уровня, характерного для атмосферноplace when normal blood circulation is inter- го воздуха, является для них токсическим. Степень токсичности зависит от вида организмов, а также многих rupted by the so-called oxidative stress. Highly других факторов. Например, чистый кислород менее reactive oxygen radicals easily oxidize biomacтоксичен для взрослого человека, чем для взрослых romolecules that are important for the cell крыс, или для новорожденных крыс по сравнению со metabolism. However, they can also play posiвзрослыми. Токсические эффекты кислорода определяются не им самим, а разнообразными кислородными tive role, i.e., adjusting the metabolism in the радикалами, которые образуются в тканях. Эти радикаbrain so that it could function under unfavorлы образуются в клетках как в результате нормальных able conditions.

метаболических реакций, так и вследствие нарушения их снабжения кислородом [1]. Состояние тканей, котоПроанализированы основные источники оброе характеризуется избыточным уровнем в них радиразования свободных радикалов в возбуди- калов кислорода (активные формы кислорода, АФК), называется окислительным стрессом.

мых тканях, наблюдающиеся в условиях нарушения нормального кровообращения при ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС так называемом окислительном стрессе.

В нормальных условиях подавляющее количество Высокореакционные кислородные радикалы молекулярного кислорода (более 95%) потребляется в легко окисляют биомакромолекулы, важклетке митохондриальным ферментом цитохромоксиные для клеточного метаболизма. Однако дазой, которая, присоединяя к O2 четыре электрона, катализирует образование двух молекул воды. Однако они также могут играть положительную молекула кислорода способна присоединять и один роль, приспосабливая обмен веществ мозга электрон. В ходе одноэлектронного восстановления обк функционированию в неблагоприятных разуется радикал, содержащий неспаренный электрон – условиях.

супероксид-анион кислорода O2. Такой радикал может образоваться при взаимодействии кислорода с промежуточными компонентами дыхательной цепи митохондрий – убихинонами, хотя в нормальных условиях величина утечки составляет не более 2–5% от общего потребления кислорода.

Супероксидный радикал кислорода сам по себе обwww.issep.rssi.ru ладает малой реакционной способностью. Кроме того, в клетках имеется фермент супероксиддисмутаза (СОД), БОЛДЫРЕВ А.А. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И МОЗГ Болдырев А.А., © БИОЛОГ ИЯ которая быстро превращает радикал в молекулу пере- и изменению свойств клеточных мембран. Гидроксидкиси водорода Н2О2. В водной среде O2 может нейтра- радикал вызывает разрыв связей в молекуле ДНК, хилизоваться и спонтанно, этот процесс сопровождается мическую модификацию дезоксирибозы и самих нукпоявлением синглетного кислорода. леиновых оснований, что может вызывать глубокие поПри нормальном течении метаболизма кислород- вреждения генетического аппарата клеток.

ные радикалы не накапливается в клетках. Однако их Известна также миелопероксидазная реакция, в содержание может увеличиваться, если повышается скоходе которой Н2О2 ферментативно превращается в рость образования свободных радикалов или снижаетгипохлорит-анион, который также является мощным ся способность клетки к их нейтрализации. В этих усокислителем. Он опасен для клетки как сам по себе, так ловиях супероксид-анион претерпевает превращения, и потому, что в присутствии ионов железа может преприводящие к образованию других высокореакционвращаться в гидроксид-радикал.

ных радикалов, которые могут причинить прямой вред Еще одним важным радикальным соединением явклетке. По этой причине стойкое увеличение в клетках ляется оксид азота NO•. Он образуется специальным свободнорадикальных соединений и создает условия ферментом, NO-синтазой, содержащейся в фагоцитах, окислительного стресса.

нейронах и гладкомышечных клетках кровеносных соЗащита тканей от окислительного стресса обеспечисудов. NO-радикал относительно стабилен (время жизвается специальной антиоксидантной системой, задани составляет несколько секунд) и способен проникать чей которой является предохранение тканей от избыточчерез клеточные мембраны, его рассматривают как сигного образования свободнорадикальных молекул [2, 3].

нальную молекулу – вторичный мессенджер. В гладких В ее состав входят как низкомолекулярные антиоксимышцах он играет роль расслабляющего фактора – данты, так и белки-ферменты. В числе последних – увеличивает просвет кровеносных сосудов (вызывает СОД, которая превращает супероксид-анион в пероквазодилятацию) и улучшает кровоснабжение тканей.

сид водорода. Н2O2 как более гидрофобное (по сравнеСупероксид-анион кислорода, напротив, выступает как нию с O2 ) соединение легко покидает клетку. В прососудосуживающий фактор, поскольку связывает NOтивном случае Н2O2 атакуется другими ферментами – радикал с образованием пероксинитрита:



каталазой или пероксидазой, в результате чего превращается в воду.

NO• + O2 + H+ ONOOH Таким образом, благодаря наличию в клетке антиоксидантных ферментов из кислородных радикалов Таким образом, O2 контролирует концентрацию образуются нерадикальные соединения – пероксид воNO-радикала, и соотношение концентраций двух радорода или вода. Они не представляют непосредствендикальных соединений – NO• и O2 управляет тонусом ной опасности для клетки: Н2О инертна, а Н2О2 сам по сосудов.

себе является очень слабым окислителем.

NO-радикал выполняет в клетках и другие функОднако пероксид водорода при взаимодействии с ции. Взаимодействуя с низкомолекулярными серососупероксид-анионом может образовывать гидроксиддержащими соединениями, цистеином или глутатиорадикал:

ном, он образует ди- и мононитрозильные комплексы.

O2 + Н2О2 ОН- + ОН•, Первые способны обратимо окислять NH2-группы липидов и сульфгидрильные группы белков и выступать который является весьма сильным окислителем. В обычкак ингибиторы мембранных белков клетки, а вторые, ных условиях образование гидроксид-радикала протенапротив, препятствуют этим повреждениям.

кает достаточно слабо. Однако токсичность пероксида водорода резко возрастает в присутствии металлов пе- Пероксинитрит отличает высокая реакционная споременной валентности, что объясняется ускорением об- собность, он способен разрушать клеточные структуры и вызывать смерть клеток. При закислении среды перазования ОН•:

роксинитрит высвобождает гидроксид-радикал, окисFe2+ + Н2О2 Fe3+ + OH- + OH• ляет SH-группы белков, а образующийся при этом NO2Гидроксид-радикал является фактором окислитель- осуществляет нитрование тирозиновых радикалов белной модификации многих клеточных структур. Он мо- ков, тем самым модифицируя их свойства (рис. 1). В жет окислять молекулы белков и липидов, особенно случае если образование свободных радикалов не буактивно атакуя мембранные липиды, которые содер- дет остановлено системой антиоксидантной защиты, жат ненасыщенные двойные связи. Этот процесс при- окислительный стресс приводит к смерти клетки [4].

водит к образованию липидных гидроперекисей (он В табл. 1 приведены данные о наиболее важных активносит название перекисное окисление липидов, ПОЛ) ных формах кислорода и родственных им соединениях.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №4, БИОЛОГ ИЯ Рис. 1. Сигнальные функции свободных радикалов. Образующийся с помощью NO-синтазы NO-радикал стимулирует расслабление сосудов, при взаимодействии с цистеином или глутатионом он образует ди- или мононитрозильные комплексы. Первые активируют ПОЛ и окисление сульфгидрильных групп белка, вторые нейтрализуют эти изменения. Супероксид-анион кислорода понижает уровень NO•, превращая его в пероксинитрит, и тем самым подавляет вазодилятацию. Пероксинитрит также способен к окислению SH-групп белка, а в присутствии ионов железа высвобождает ОН• и NO2. Развитие окислительного стресса может формировать очаг воспаления, в котором миелопероксидаза (МП) фагоцитов образует гипохлорит (OCl- ). При избыточной продукции свободных радикалов создаются условия для клеточной смерти. Этому препятствуют супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (Кат) и пероксидаза (Пер) Нарисованная здесь картина показывает, что сво- могут оказаться губительными для клетки, если система антиоксидантной защиты не сумеет справиться с их бодные радикалы кислорода являются высокореакциизбытком.

онными, быстро превращающимися друг в друга веществами. Их появление сигнализирует о необходимости ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО изменения метаболизма клетки [3]. Однако наступаюСТРЕССА В МОЗГЕ щие в условиях окислительного стресса нарушения в Как ясно из сказанного, окислительный стресс вызыобразовании и превращениях свободных радикалов вает повреждение клетки. Окисление нуклеиновых кислот может приводить к возникновению мутаций, это Таблица 1. Активные формы кислорода и родственных соедиобъясняет наличие специальных механизмов, включенений ние которых приводит к клеточной смерти: устранение Соеди- Относительная клеток с испорченной программой принесет меньше Название Формула нения активность вреда, чем их неконтролируемая активность.

Ради- Супероксид O2 0 Перекисное окисление мембранных липидов (ПОЛ) кальные является причиной повреждения клеток. Наиболее Гидроперокси-радикал НОО• уязвимы жирнокислотные цепи мембранных фосфолиГидроксид-радикал OH• пидов, которые содержат сопряженные двойные связи.

Алкоксил-радикал LO• Их атака кислородными радикалами приводит к обраЛипоперокси-радикал LOO• зованию гидрофобных радикалов, взаимодействующих NO-радикал NO• Не измерена друг с другом (рис. 2). ПОЛ приводит к нарушению Неради- Пероксид водорода Н2O2 нормальной упаковки мембранного бислоя и грозит кальные Синглетный кислород O2 нарушением целостности клеточной мембраны. Этот Гипохлорит-анион OCl- процесс сопровождает, а возможно, и вызывает многие Пероксинитрит ONOO- патологические (воспалительные, нейродегенеративные, БОЛДЫРЕВ А.А. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И МОЗГ БИОЛОГ ИЯ А Б X• Инициация Распространение XH OH• LOOH HOO• O2 O2 O• ONOOH LH L•, L•', L•'', … LOO•, LOO•', LOO•'', … • OЛипиды Липидные Пероксильные радикалы радикалы LOOH, LOOH', … LH•, LH•', … Липоперекиси LH LOO• Пероксильный радикал H O В O Глу-Пер - O • OH•, O2, O2 Фл + Ca2+ + H2O Арахидоновая O C кислота аб в г H O C O C O C O C O C C O C O C O O C O C C O C C O C C O C C OH C O C C O C C O C C C C C C C C C O O O O O O O O O C O C O C O C O C O C O C O C Свободно- Окисленный Окисленная Репарированная радикальная бислой жирная кислота, мембрана атака бислоя с нарушенной подвергающаяся структурой восстановлению Глу-Пер Рис. 2. Свободнорадикальная активация процессов перекисного окисления липидов. Радикал Х• атакует ненасыщенные связи жирных кислот, приводя к образованию липидных радикалов (А). Процесс ПОЛ, инициируемый этими радикалами, осуществляется как цепная реакция, которая приводит к накоплению различных липоперекисей (Б). Последние вызывают нарушения упаковки мембраны и внедрение в области мембранных дефектов молекул воды и гидрофильных соединений, в том числе ионов Са (В). Кальций активирует фосфолипазу (Фл), которая расщепляет дефектную молекулу липида. Легче всего окисляются фосфолипиды, содержащие полиненасыщеную арахидоновую кислоту. Высвобождение арахидоновой кислоты позволяет использовать ее для образования биологически активных соединений. В дальнейшем специальный фермент глутатион-пероксидаза (Глу-Пер) обеспечивает репарацию мембраны злокачественные) и возрастные изменения в тканях, ким образом выступает как неферментативный компоприводящие к гибели клеток. нент антиоксидантной системы. Однако именно этот фермент сам реагирует на окислительный стресс – в Клеточные белки тоже повреждаются свободными результате его атаки свободными радикалами кислорадикалами. Многие ферменты, содержащие SH-групрода происходит окисление SH-групп и превращение пы, такие, как ATФазы или дегидрогеназы, легко окисксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Характер каляются активными формами кислорода. Интересный тализируемой реакции изменяется, и одновременно с пример окислительной модификации белков предмочевой кислотой начинает образовываться суперокставляет ксантиндегидрогеназа, один из специфичессид-анион кислорода (рис. 3). В результате этого в нейких ферментов мозга. Его задача – превращать ксантин ронах происходит дополнительное увеличение конв мочевую кислоту. Эта реакция может рассматриватьцентрации свободных радикалов.

ся как один из механизмов антиоксидантной защиты клеток, поскольку образующаяся мочевая кислота свя- Еще одним важным источником свободнорадикальзывает свободнорадикальные формы кислорода и та- ных соединений в мозге являются нейромедиаторы.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №4, БИОЛОГ ИЯ а При нарушении целостности клеточной мембраны они SH высвобождаются и самопроизвольно окисляются с обR• S разованием супероксид-аниона кислорода и гидропеКД КО S роксида. Типичным примером является допамин, нарушение обмена которого является одной из причин SH таких нейродегенеративных процессов, как болезнь б Паркинсона. Нарушение обмена глутаминовой и аспаНАД НАДН НАД НАДН АТФ КД КД рагиновой аминокислот, также играющих в мозге роль Мочевая АМФ Гипоксантин Ксантин медиаторов, имеет нежелательные последствия. Прокислота цесс возбуждения в нейронах обычно сопровождается КО КО АДФ - • • O2 O2 O2 Oгенерацией радикальных форм кислорода, и избыточФункция ное высвобождение этих медиаторов приводит к повышению уровня кислородных радикалов и токсическим Рис. 3. Трансформация ксантиндегидрогеназы в эффектам. По этой причине такие возбуждающие мексантиноксидазу усиливает окислительный стресс в нейронах: а – фермент, превращающий гипоксантин диаторы относят к экзайтотоксическим соединениям в мочевую кислоту, может находиться в двух состоя(от английских терминов “excitation” – возбуждение и ниях: в восстановленной форме он является ксан“toxicity” – токсичность).

тиндегидрогеназой (КД), в окисленной – ксантиноксидазой (КО); б – выполнение клеточных функций Все названные процессы активируются при наруприводит к распаду АТФ до аденозинмонофосфата (АМФ) и накоплению гипоксантина. Его превращешении мозгового кровообращения (рис. 4). При недосние в мочевую кислоту обеспечивается или КД татке кислорода в митохондриях увеличивается вос(верхняя часть реакции), или КО (нижняя часть реакстановленность дыхательной цепи, а образование АТФ ции). Появление в клетках свободных радикалов (R•) приводит к окислению сульфгидрильных групп ксан- уменьшается. Поэтому после восстановления кровообтиндегидрогеназы, что превращает ее в оксидазу. В ращения появляющийся в тканях кислород взаимодейрезультате образование мочевой кислоты сопроствует с промежуточными компонентами дыхательной вождается накоплением супероксид-аниона кислорода и усугубляет окислительный стресс цепи, убихинонами, которые обладают к нему более Гипоксия Реперфузия Повреждение • H+, Ацидоз O2, H2Oмитохондрий АТФ, Лактат Внутрикл. Ca2+ Активация протеаз и фосфолипаз Лейкотриены Активация ФЛ Арахидонат Тромбоксаны • Повреждение Концентрация O2, NO•, NO• эндотелия и адгезия лейкоцитов ONOOМиелопероксидаза • O2, H2O2, АТФ Аденозин Гипоксантин/Ксантин OH•,OCl-, ONOOH КД КО Рис. 4. Образование свободных радикалов на разных стадиях ишемического повреждения тканей. На стадии гипоксии истощается клеточный запас АТФ, наблюдаются ацидоз, повреждение митохондриальных мембран и высвобождение ионов кальция в цитоплазму. Это активирует фосфолипазы и протеиназы и подготавливает ткани к окислительному стрессу.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.