WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 |
БИОЛОГ ИЯ БИОЛОГ ИЯ ИММУНИТЕТ ПРОТИВ ОПУХОЛЕЙ.

МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ Н. А. ПОПОВА Новосибирский государственный университет ВВЕДЕНИЕ TUMOR IMMUNITY.

В жизни организма часто возникают ситуации, когда MYTH OR REALITY необходима быстрая пролиферация определенных клеток. Например, при развитии иммунного ответа число N. A. POPOVA клеток, реагирующих на данный антиген, возрастает в несколько тысяч раз. Однако после окончания имTumor cells can express antigens which are мунного ответа их пролиферация останавливается, и клетки, выполнившие свою функцию, погибают. В реrecognized by B- and T-lymphocytes. However, зультате исходное число клеток восстанавливается. Анаthe antigenesity of tumor cells is usually very логичная картина наблюдается при регенерации тканей low, and the immune response against tumor is после их повреждения. Таким образом, в норме пролиnot effective. Nevertheless, in certain cases the ферация клеток усиливается или останавливается под immunity against tumor can be activated by влиянием регулирующих организменных факторов.

means of proper immunotherapeutic actions.

Противоположная ситуация наблюдается с опухолевыми клетками. Их главным свойством является неОпухолевые клетки могут экспрессировать контролируемое размножение или автономность [1, 2].

антигены, распознаваемые В- и Т-лимфоци- Очевидно, это обусловлено возникновением дефектов в восприятии регуляторных сигналов, которые наслетами. Однако антигенность опухолей, как дуются всеми потомками опухолевой клетки. Кстати, правило, очень низкая, а иммунный ответ темп размножения многих опухолей отнюдь не выше, против них неэффективен. Тем не менее с чем нормальных клеток при регенерации тканей. Однапомощью иммунотерапевтических воздей- ко опухолевые клетки размножаются постоянно, замещая нормальную ткань и прорастая (инвазируя) окруствий в некоторых случаях удается актижающие ткани. Опухоль преодолевает любую преграду вировать противоопухолевый иммунитет.

на своем пути, будь то сосуд, нерв, кость. При этом клетки могут отделиться от первичного опухолевого узла и по кровеносным или лимфатическим сосудам перенестись в другие органы, где продолжат размножаться, образуя метастазы.

Возникает вопрос: что же у организма нет защитных механизмов, способных остановить этот процесс, пока разрастание опухоли не приведет к роковым последствиям Безусловно, есть. Опухолевые клетки возникают в организме значительно чаще, чем регистрируются клинически проявляющиеся опухоли. Возникновение опухоли свидетельствует о том, что по каким-то причиwww.issep.rssi.ru нам защитные механизмы терпят поражение. Какова же роль иммунной системы в защите от опухолей.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №3, Попова Н.А., © БИОЛОГ ИЯ КОНЦЕПЦИЯ ста. Однако именно по теории Бернета опухоли у бесИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА тимусных мышей должны развиваться значительно раньше, чем у обычных. В одном из экспериментов Эта гипотеза утверждает, что в обычных условиях имэтих животных содержали в стерильных условиях, в ремунная система реагирует на появление в организме зультате чего они доживали до такого возраста, в котоопухолевых клеток и включает свои эффекторные мером возникают опухоли у обычных мышей. Оказалось, ханизмы для их уничтожения. Впервые эта гипотеза что у старых мышей nude опухоли возникали, но не чабыла сформулирована в 1900 году Паулем Эрлихом, ще, чем у нормальных мышей. Есть и другие аргументы известным иммунологом, награжденным в 1908 году против теории иммунологического надзора.

Нобелевской премией за создание гуморальной теории Таким образом, основной постулат теории иммуноиммунитета. Эрлих полагал, что опухолевые клетки логического контроля, а именно что злокачественные распознаются иммунной системой как чужеродные и опухоли возникают только в том случае, если иммунная элиминируются.

система повреждена или если опухолевые клетки, утраВ середине 60-х годов прошлого века Макферлайн чивая иммуногенность, ускользают от иммунного надБернет вернулся к этой гипотезе и досконально ее раззора, остается к настоящему времени недоказанным.

работал. Он считал иммунологический надзор за генеЭта теория очень привлекательна; окажись она верной, тическим постоянством соматических клеток главной как просто можно было бы бороться с опухолями.

функцией иммунной системы. Возникновение в процессе эволюции иммунной системы у позвоночных Сторонники противоположной точки зрения на Бернет объяснял тем, что огромное число клеток, совзаимоотношения опухоли и организма исходят из поставляющих организм этих животных, обусловливает ложения, что, поскольку опухоль возникает из норвысокую вероятность появления в клетках различных мальных клеток организма, она не отличается от них, и генетических изменений. Часть этих изменений может поэтому иммунная система на опухолевые клетки не обусловливать злокачественное перерождение клеток.

реагирует. Следовательно, опухолевые клетки гарантиБез системы защиты от таких клеток ни одно многорованы от иммунной атаки и могут свободно и безнаклеточное животное не смогло бы существовать.

казанно размножаться в организме даже с нормальной иммунной системой. Но и эта гипотеза встречает возПредсказания гипотезы иммунного надзора подражения. Где же истина тверждаются обширным фактическим материалом [3].

Прежде всего показано, что многие иммунодепрессивПостараемся ответить на этот вопрос, рассмотрев ные воздействия приводят к увеличению частоты воздва других. Во-первых, могут ли опухолевые клетки никновения опухолей. Это ярко проявляется при наэкспрессировать на своей поверхности антигены и, воследственных иммунодефицитах, характеризующихся вторых, какие эффекторные механизмы развивает имдефектом Т-клеточного звена иммунитета. Еще одно домунная система, реагируя на эти антигены казательство в пользу существования иммунологического надзора за возникновением опухолей представляют АНТИГЕНЫ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК реципиенты трансплантатов органов. Для предотвращения реакции отторжения этих пациентов подвергаНа опухолевых клетках идентифицированы два типа ют иммунодепрессивной терапии в течение длительноантигенов (АГ): специфические опухолевые АГ и ассого времени. Есть данные, что опухоли у них возникают циированные с опухолью АГ. АГ первого типа обнаругораздо чаще, чем в обычных условиях.



живаются в опухолях, индуцированных химическими Это были аргументы в пользу гипотезы иммуноло- канцерогенами и онкогенными вирусами. Химические гического контроля. Однако есть и аргументы против канцерогенные вещества часто используются эксперинее [3]. Главный из них состоит в том, что у мышей ментаторами, чтобы индуцировать опухоли у животnude, у которых отсутствует тимус и, следовательно, ных. Если сингенных животных иммунизировать такой сильно угнетена тимусзависимая клеточная иммуноре- опухолью, возникает иммунитет, который проявляется активность (в результате чего им можно трансплантиро- только в отношении именно данной конкретной опуховать разные опухоли, в том числе и человека), никаких ли и не распространяется на другие, индуцированные спонтанно возникающих опухолей вообще не обнару- этим же канцерогеном. Другими словами, под влиянижено. Сторонники Бернета, пытаясь совместить этот ем химических канцерогенов происходит малигнизафеномен с представлениями парадигмы иммунологи- ция клеток и возникают уникальные для каждой опухоческого надзора, объясняют отсутствие опухолей у мы- ли АГ. Даже если у одного и того же животного под шей nude недостаточным сроком наблюдений – эти влиянием одного и того же канцерогена возникли опухомыши обычно доживают лишь до 7-8-месячного возра- ли в разных местах, их АГ различаются. Эти уникальные ПОПОВА Н.А. ИММУНИТЕТ ПРОТИВ ОПУХОЛЕЙ. МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ БИОЛОГ ИЯ АГ являются результатом мутации или реаранжировки пусковым моментом в процессе малигнизации клетки.

генов в процессе злокачественной трансформации. Очевидно, в процессе эволюции вирусы позаимствовали эти гены из клеток-хозяина, в которых они реплиВ отличие от химически индуцированных опухолей цировались. Вместе с этими генами вирусы приобрели опухоли, индуцированные одним и тем же онкогенным и способность трансформировать клетки, которые они вирусом, экспрессируют сходные АГ. Появление таких АГ обусловлено экспрессией вирусных генов. Есть дан- заражают. Во многих опухолях обнаруживаются мутаные, что в возникновении некоторых опухолей челове- ции в онкогенах. Например, мутантный онкоген ras нака повинны определенные вирусы, например вирус па- ходят у пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта.

пилломы типа 16 и 18 и вирус гепатита В.

Большинство же опухолевых АГ не являются уни- В клетках есть также антионкогены, в норме запускальными. Они экспрессируются и многими нормаль- кающие апоптоз [5] клеток, в которых произошли мутации. Тем самым предотвращается развитие опухоли.

ными клетками, только, может быть, в меньшей степени, чем опухолевыми. Такие АГ называются ассоциирован- Мутации в антионкогенах нарушают их охранительными с опухолью. Среди АГ этого типа рецепторы рос- ную функцию. Главный представитель антионкогенов – товых факторов, экспрессирующиеся в опухолях в го- р-53. Показано, что в 50% опухолей человека в р-53 обнаруживаются мутации. Белки, кодируемые мутантныраздо большей степени, а также стадиоспецифические АГ, такие, как -фетопротеин [4] в клетках опухоли пе- ми онкогенами и антионкогенами, являются АГ опухочени, раковоэмбриональный АГ в клетках опухоли ки- левых клеток.

шечника.

ИММУНИТЕТ ПРОТИВ ОПУХОЛЕЙ Обнаружение в опухолях тканеспецифических белков свидетельствует о том, что опухоли сохраняют на- Если на поверхности опухолевых клеток присутствуют правление дифференцировки той клетки, из которой АГ, они должны распознаваться иммунокомпетентныони возникли, а степень этой дифференцировки у раз- ми Т- и В-лимфоцитами и вызывать развитие различных опухолей может сильно различаться. В связи с ных эффекторных реакций, направленных на элимиэтим неудивительно, что в опухолях может происходить нацию опухоли. Не вполне ясно, как антигены этого реактивация генов, которые в нормальных клетках не типа иммунизируют, так как между ними и реагируюработают. Наиболее известными из них являются гены щими на них Т-клетками находятся антигенпредстав -фетопротеина (АФП) и раковоэмбрионального АГ. ляющие клетки. Но они, безусловно, иммунизируют. В АФП синтезируется клетками печени и желточного большей степени это касается опухолей, индуцированмешка эмбрионов млекопитающих. После рождения ных онкогенными вирусами, так как они экспрессируют его синтез прекращается. Но в опухолях печени, а так- вирусспецифические АГ. Однако ученых, исследующих же в определенных опухолях яичка и яичников синтез опухоли, индуцированные вирусами, ожидало разочаАФП в постнатальный период возобновляется. Тесты, рование. Дело в том, что, если онкогенный вирус провыявляющие АФП в сыворотке крови, вошли в клини- никает в организм в эмбриональном или раннем постческую практику как диагностические для указанных натальном периоде (так называемый вертикальный опухолей. Ценность их состоит в том, что они позволя- путь передачи вируса от родителей потомству с молоют контролировать результат лечения опухоли, а в ком матери, через плаценту или гаметами), на вирусгруппах высокого риска выявлять опухоли на стадиях, специфические АГ формируется толерантность, то есть доступных оперативному вмешательству. Раковоэмб- иммунная система считает их своими. В результате возриональный АГ экспрессируется большинством опу- никшие опухоли растут, не подвергаясь иммунной атахолей кишечника и широко применяется в клинике с ке. Такая ситуация характерна для развития рака модиагностической целью. лочных желез и лейкозов у мышей высокораковых и высоколейкозных инбредных линий. В том случае, когК опухолеассоциированным АГ относятся также структуры, кодируемые онкогенами и генами-супрес- да онкогенный вирус попадает (или искусственно вводится) в организм животного с уже сформированной сорами. Впервые онкогены были обнаружены в составе генома онкогенных вирусов. Однако впоследствии бы- иммунной системой, на него развивается иммунный ответ и опухоли, как правило, не возникают.





ло выяснено, что они не вирусного происхождения, а клеточного и что они очень важны для функциониро- Опухоли, индуцированные химическими канцерования нормальных клеток организма, так как контро- генами, характеризуются длительным латентным пелируют рост и пролиферацию клеток. Мутации этих риодом и являются слабоиммуногенными. Развитие нормальных клеточных генов (их называют протоон- сильных иммунных реакций вызывают канцерогенные когенами) или аномальная их экспрессия, которые вы- опухоли (например, метилхолантреновые саркомы) с зываются канцерогенами или вирусами, могут явиться коротким латентным периодом.

СОРОСОВСКИЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 7, №3, БИОЛОГ ИЯ Главная тактика иммунной системы в отношении не до конца изученным. Показано, что НК имеют неопухолевых клеток, как и в отношении зараженных ви- сколько типов рецепторов. Одни активируют, другие русом клеток, – это их уничтожение. Эту функцию осу- подавляют их функцию. В частности, снижение или отществляют цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-кил- сутствие экспрессии МНС-1 на поверхности опухолелеры (Тк). При контакте Тк с клеткой – мишенью вых клеток, позволяющее им ускользнуть от Тк, является последняя погибает за счет образования в ее мембране сигналом для активации НК. Уничтожение опухолевых пор порообразующим белком перфорином или путем клеток НК осуществляют посредством тех же механизапоптоза. Протективный эффект Тк на опухолевые клет- мов, что и Тк.

ки можно продемонстрировать, если in vitro смешать Противоопухолевая активность макрофагов (МФ) опухолевые клетки с лимфоидными от мышей, у котоосуществляется за счет секреции токсичных для опухорых эта опухоль регрессировала. Если такую смесь ввеслевых клеток активных форм кислорода, окиси азота, ти мышам, опухоль у них не разовьется. Но только в том лизосомальных ферментов и фактора некроза опухослучае, если число лимфоидных клеток будет многолей (ФНО). МФ, изолированные от животных-опухократно превышать число опухолевых. Такая ситуация леносителей, тормозят рост опухолевых клеток in vitro.

вряд ли возможна в организме. Поэтому вопрос об участии Тк в противоопухолевой защите остается спорным.

ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ Некоторые опухолевые АГ индуцируют в организВсе изложенное свидетельствует о том, что иммунная ме синтез антител (АТ). АТ, в свою очередь, могут опосистема отвечает на опухоли, но ее реакции в отношесредовать элиминацию опухолевых клеток. Однако, нии многих опухолей оказываются недостаточными, когда экспериментаторы стали вводить АТ животным с чтобы предотвратить их развитие. Усиление этих реакцелью подавления роста опухоли, они, напротив, часто ций является задачей иммунотерапии. Иммунотерапия наблюдали усиление роста опухоли. При исследовании может быть ценным дополнением к существующим этого феномена, который так и называется – феномен методам борьбы с опухолями – хирургическому и хиусиления роста опухоли, было показано, что АТ к опумиотерапевтическому. Иммунотерапия привлекательна холевым АГ блокируют активность Тк. Это объясняпрежде всего специфичностью, так как эффект может ется тем, что, соединясь с опухолевыми клетками, АТ быть избирательно направлен только на опухолевые маскируют АГ, распознаваемые Тк.

клетки в отличие от химиотерапии, зачастую убиваюТаким образом, на роль специфической противощей любые делящиеся клетки организма.

опухолевой иммунной реакции может претендовать Иммунотерапии опухолей более 100 лет. Впервые только механизм клеточной цитотоксичности, осущеВильям Коли в 1890 году лечил пациентов, больных ствляемый Тк. Однако многие опухоли успешно усзлокачественными опухолями, введением бактериалькользают от Тк. Этого добиваются опухолевые клетки, ных экстрактов. Их называли вакцинами Коли. В дальв которых синтез молекул МНС-11 снижен вплоть до нейшем было показано, что они оказывают противополного исчезновения. Вследствие этого Т-киллерный опухолевый эффект, стимулируя в организме синтез ответ на опухоль не развивается, поскольку Тк распозФНО. После этого для лечения опухолей стали применают АГ только в комплексе с молекулами МНС-1. К нять ФНО. ФНО непосредственно убивает некоторые этому необходимо добавить, что причина успешного опухолевые клетки или снижает скорость их пролифепротивостояния опухоли иммунным силам кроется рации, не влияя при этом на нормальные клетки. ФНО также в том, что опухоль может маскировать свои АГ, также ингибирует рост опухолевых сосудов, при этом в быстро изменять их за счет мутационного процесса, акопухолях наблюдаются очаги геморрагического некротивно подавлять или даже “перевербовывать” иммунза, предшествующие регрессии. Наибольшего эффекта ную систему на свою сторону.

Pages:     || 2 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.