WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
В.А. СМИРНОВ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Часть II Определение общих технологических примесей в лекарственных веществах Самара Самарский государственный технический университет 2008 ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» В.А. СМИРНОВ АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Часть II Определение общих технологических примесей в лекарственных веществах Утверждено редакционно-издательским советом университета в качестве учебного пособия Самара Самарский государственный технический университет 2008 1 УДК 615.45.011.17(07) С 50 Р е ц е н з е н т: д-р хим. наук, проф. В.В.Слепушкин Смирнов В.А.

С 50 Анализ лекарственных средств. Определение общих технологических примесей в лекарственных веществах: учеб. пособ. Ч. II. / В.А. Смирнов. – Самара: Самар. гос. техн. ун-т, 2008. – 66 с.: ил.

ISBN 978-5-7964-1146-9 Рассмотрены основные принципы определения общих технологических примесей в лекарственных веществах эталонным и безэталонным методами.

Приведены примеры решения различных задач, возникающих как при разработке нормативных требований к чистоте лекарственных веществ, так и при практическом выполнении анализа.

Приведены методики приготовления эталонных растворов примесей и даны некоторые методические рекомендации по работе с ними. Описаны методы определения общих технологических примесей в лекарственных веществах и рассмотрена их сущность.

Предназначено для студентов, обучающихся по специальности 02.01.01 «Химия» по специализации 02.01.32 «Фармацевтическая химия».

УДК 615.45.011.17(07) С 50 ISBN 978-5-7964-1146-9 © В.А. Смирнов, 2008 © Самарский государственный технический университет, 2008 2 ВВЕДЕНИЕ Важнейшей частью фармакопейного анализа является контроль чистоты лекарственных веществ. Важность и необходимость контроля чистоты обусловлена тем, что присутствие примесей в лекарственных веществах не только снижает их фармакологическое действие, но и часто делает их опасными для здоровья человека. Фармакопейные статьи на лекарственные вещества включают в себя те или иные методы контроля чистоты наряду с методами идентификации и методами количественного определения. Совокупность этих методов позволяет надежно оценивать качество лекарственных веществ и пригодность их для применения в медицине.

Определение физико-химических свойств и количественного содержания лекарственного вещества помогает лишь косвенно судить о его чистоте, поэтому контроль содержания примесей является необходимой составной частью контроля качества лекарственных веществ.

В настоящем пособии рассматриваются методология и химические методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ. Кроме того, на содержание общих технологических примесей контролируются все лекарственные вещества. Нормирование предела содержания той или иной общей технологической примеси в лекарственном веществе является обязательным при составлении нормативно-технической документации на лекарственное вещество. Это обусловлено тем, что контроль предела содержания общих технологических примесей позволяет достаточно просто и в то же время надежно судить о нарушении технологического регламента при производстве лекарственного вещества.

Фармакопейные статьи, нормирующие качество лекарственных веществ, не являются учебными пособиями по анализу лекарственных веществ, поэтому в них не рассматриваются теоретические и методологические вопросы анализа.

Понимание методов контроля содержания примесей является гарантией объективного контроля качества лекарственных веществ, с одной стороны, и помогает обоснованно разрабатывать нормативные требования к чистоте лекарственных веществ, с другой. Это тем более важно, что в настоящее время каждое предприятие, производящее лекарственные средства, должно разрабатывать и нормативную документацию на них (ФСП – фармакопейная статья предприятия).

Методики определения предела содержания общих технологических примесей в лекарственных веществах изложены в Государственных фармакопеях СССР Х и ХI изданий (ГФХ и ГФХI). Однако практическая реализация этих методик может встретить определенные трудности в связи с тем, что методологические вопросы контроля общих технологических примесей химическими эталонными и безэталонными методами в учебной литературе рассмотрены недостаточно, а в ряде случаев трактуются нечетко.

Более того, в нескольких фармакопейных статьях, включенных в ГФХ, имеются ошибки в методиках определения предела содержания примесей, а значительное число методик (около 30%) хотя и правильны, но не оптимальны.

В связи с этим рассмотрение методологических вопросов, связанных с контролем пределов содержания общих технологических примесей в лекарственных веществах, весьма актуально.

1. ВНЕАУДИТОРНАЯ ПОДГОТОВКА 1.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ Примеси в лекарственных веществах можно классифицировать по следующим признакам: источники и пути попадания, фармакологические свойства, методы определения.

1. По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфические и механические.

2. По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного вещества, и нетоксичные.

3. По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталонными и определяемые безэталонными методами.



Общими технологическими примесями называют такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др.

Сами химические процессы могут осуществляться не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др.

ГФХ и ГФХI выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

хлоридов – хлористоводородная кислота и ее соли;

сульфатов – серная кислота и ее соли;

аммония – аммиак и соли аммония;

кальция – гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

цинка, железа и тяжелых металлов – химическое технологическое оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.;

мышьяка – серная кислота.

Специфическими примесями называют такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществ, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине, поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ.

В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционноспособные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси (пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах.

Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах.

Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP – Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесям из группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут не только быть токсичными (например, бруцин в стрихнина нитрате), но и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальция хлориде – антагонист по действию кальций-иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы:

определяемые эталонными и безэталонными методами.

Эталонным называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонным – метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси.

Сами методы определения примесей делятся на химические, спектральные и хроматографические. Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМРспектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы – главным образом для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов.

В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ.





1.2. МЕТОДИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ КОНТРОЛЯ ОБЩИХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВАХ 1.2.1. НОРМИРОВАНИЕ ТРЕБОВАНИЙ К ЧИСТОТЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Контроль качества лекарственных средств, осуществляемый по фармакопейным статьям (ОФС, ФС, ФСП), называется фармакопейным анализом. ОФС – общая фармакопейная статья; ФС – фармакопейная статья; ФСП – фармакопейная статья на лекарственное средство конкретного предприятия – производителя лекарственного средства.

Контроль качества химических реактивов, осуществляемый по соответствующей нормативно-технической документации (НТД), называется техническим анализом.

В соответствии с отраслевым стандартом – «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 – ФСП на лекарственное вещество по разделу «чистота» должна включать в себя нормы по контролю механических, общих технологических и специфических примесей.

Следует подчеркнуть, что общие технологические примеси контролируются только в лекарственных веществах. В лекарственных препаратах общие технологические примеси не определяются, поскольку при изготовлении лекарственных препаратов используются лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Поскольку при хранении лекарственных веществ изменений в содержании общих технологических примесей в них не происходит, отпадает необходимость контроля этих примесей в лекарственных препаратах. Иная ситуация с контролем механических и специфических примесей. Поскольку механические и специфические примеси могут появиться в лекарственном препарате как на стадии его изготовления, так и на стадии хранения, они контролируются во всех лекарственных средствах.

Целью фармакопейного анализа является решение вопроса о возможности использования лекарственного средства в медицине и фармацевтической практике.

Лекарственные средства не имеют сортов, или, точнее, они имеют лишь одну квалификацию – «годен для применения в медицине и фармацевтической практике». Таким образом, фармакопейный анализ выполняет контрольную функцию.

В отличие от этого, технический анализ химических реактивов и продуктов используется для установления их квалификации, которая может быть различной (техн., ч., ч.д.а., х.ч., о.с.ч.). Таким образом, технический анализ выполняет квалификационную функцию.

Контрольная функция фармакопейного анализа обуславливает специфику формирования нормативных требований к чистоте лекарственных веществ. Рациональный подход к нормированию испытаний на чистоту должен учитывать фармакологические свойства примесей, с одной стороны, и экономические показатели производства лекарственного вещества, с другой.

Нормирование чистоты лекарственных веществ и химических реактивов всегда осуществляют путем задания определенного предела содержания данной примеси. В фармакопейных статьях на лекарственные вещества всегда нормируется единственный предел содержания данной примеси.

В отличие от этого при нормировании чистоты химических реактивов нормируются несколько пределов содержания данной примеси по количеству квалификаций данного реактива. Собственно установление квалификации химического реактива осуществляется после проведения анализа выпущенной партии.

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, которые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

Допустимый предел данной примеси устанавливает разработчик лекарственного средства в процессе составления нормативнотехнической документации с учетом 2-х основных факторов: безопасности и эффективности внедряемого лекарственного средства, с одной стороны, и экономичности его производства, с другой.

И безопасность применения лекарственного средства, и себестоимость его производства тесно связаны с его чистотой. Чем чище лекарственное вещество, тем выше его безопасность и эффективность, но в то же время каждая дополнительная операция по очистке продукта приводит к увеличению его себестоимости.

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение лекарственного средства при оптимальной себестоимости его производства.

Предел содержания примеси может быть задан двумя способами:

1) числом;

2) как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

Например, пределы содержания хлоридов и сульфатов в лекарственном веществе «бутамид» заданы следующим образом (ГФХ, ФС 117): «Хлориды. 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с мл воды и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате). Сульфаты. 10 мл того же фильтрата не должны давать реакцию на сульфаты». Как видно, предел содержания хлоридов в бутамиде задан числом, а сульфатов – как проявление, наблюдаемое в определенных условиях испытания.

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.